四氢小檗碱类化合物的设计、合成及降脂活性研究

发布时间：2021-07-28 07:28

　　本论文综合运用传统药物化学设计理论和现代有机合成技术,对天然产物小檗碱进行结构改造,设计合成了四氢小檗碱类化合物,并测定评价了其体外降脂活性。同时,还开展了金属镍催化氨基酸导向高选择性单取代芳基化反应的方法学研究。论文的第一章是降脂类药物以及人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）抑制剂的研究进展。高血脂症已经成为威胁全球人类健康的重大疾病之一,同时会导致多种并发症,也是导致心血管病的主要因素。他汀类药物是目前临床上最常使用的降血脂药物,但临床研究表明,他汀类药物并非对所有高血脂患者都具有降脂效果,而且高剂量的他汀类药物会导致横纹肌溶解和肝脏损伤。因此,研发安全有效的新型降脂药物受到人们的广泛关注。PCSK9是近年来开发的新型降脂靶点,它通过与低密度脂蛋白受体（LDL-R）作用影响人体对低密度脂蛋白（LDL）的代谢。PCSK9抑制剂可以抑制PCSK9与LDL-R的结合,促进LDL的代谢,达到降低血脂水平的作用效果。目前上市的PCSK9抑制剂均为单克隆抗体类药物,价格昂贵且需静脉给药。因此,开发安全有效的口服小分子PCSK9抑制剂具有重要的研究意义。论文的第二章是四氢小檗碱... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

【文章页数】：114 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

全球心血管疾病死亡率

图 1.2 脂质代谢与转运途径1.2 高血脂治疗药物1.2.1 促进体内脂类代谢类（1）促过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-α）表达药物PPAR-α是过氧化物酶体增殖物激活受体家族中的一员，主要在肝脏中表达，在脂肪酸代谢、转运、氧化以及胆固醇代谢过程中起着重要的作用。贝特类药物是 PPAR-α的外源性配体，能有效降低人体内甘油三酯（TG）的水平（图 1.3）。但是该类药物降低 LDL-C 水平的效果较差，临床上若与他汀类药物联用会增加出现肌溶解的风险。目前常用的贝特类药物主要包含苯扎贝特、非诺贝特和氯贝特等[8-10]。

图 1.2 脂质代谢与转运途径1.2 高血脂治疗药物1.2.1 促进体内脂类代谢类（1）促过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-α）表达药物PPAR-α是过氧化物酶体增殖物激活受体家族中的一员，主要在肝脏中表达，在脂肪酸代谢、转运、氧化以及胆固醇代谢过程中起着重要的作用。贝特类药物是 PPAR-α的外源性配体，能有效降低人体内甘油三酯（TG）的水平（图 1.3）。但是该类药物降低 LDL-C 水平的效果较差，临床上若与他汀类药物联用会增加出现肌溶解的风险。目前常用的贝特类药物主要包含苯扎贝特、非诺贝特和氯贝特等[8-10]。

【参考文献】：
期刊论文
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[8]小檗碱降脂作用机制研究概况[J]. 王静,林晶晶,沈涛.  山东中医杂志. 2016(03)
[9]四氢异喹啉类生物碱的生物活性多样性及其作用机制[J]. 刘册家,刘佃雨,向兰.  药学学报. 2010(01)
[10]降血脂药物研究进展[J]. 赵士魁,周伟澄.  中国医药工业杂志. 2009(07)



本文编号：3307501