药物肝毒性评价体外细胞模型的相关研究进展

发布时间：2021-08-06 02:08

　　药物的生物安全性是决定新药研发成败的第一要素,肝脏是药物毒性的主要靶点,开发高效、可靠、便捷、安全的药物肝毒性预测模型是制药领域重点关注的难点和热点。良好的体外毒性预测模型需要选择适宜的细胞种类及完善的培养体系,以维持细胞的肝脏特异性功能。随着技术的革新,各种药物肝毒性评价模型应运而生,然而,受限于离体与在体环境的固有差异,任何模型都有其优势和局限性,只能通过不断优化模型体系,或针对性的选择特定的模型,才能获得更为准确的评价结果。本文综述了体外药物肝毒性预测模型的研究现状,涉及主流的体外模型的构建方法、特点属性、改良方案及应用前景,希望能为肝毒性研究提供一些新的思路。 

【文章来源】：生命科学仪器. 2020,18(04)

【文章页数】：12 页

【部分图文】：

2D培养的人原代肝细胞用于非酒精性脂肪肝病模型研究[31]FA,脂肪酸;MDP,单烷基戊烷(显示脂滴)

为了在更长的培养周期内保持肝细胞的功能,研究人员开发了一种简单的三明治结构,将肝细胞放置在两层胶原或人工基底膜构成的基质之间,细胞可以恢复成与体内相似的多边形形态,且白蛋白分泌、药物代谢酶活性、胆汁排泄率等功能得以维持[28,33,35]。同时,在基质的作用下,还能形成极化的细胞表面域,形成分别介导细胞摄取和胆汁流出的功能性基底侧膜(肝窦间隙)和顶端膜(胆小管)区域,特别适用于胆管毒性的机制研究以及胆汁淤积相关的转运蛋白调节、肝胆药物转运、药物相互作用的研究[33,36]。Foster等人描述了一种肝素-聚乙二醇水凝胶夹心法体外培养大鼠原代肝细胞,肝素-水凝胶夹心较胶原夹心体系表达更高水平的白蛋白和细胞色素P450,在培养15天后能形成广泛分布的胆小管网络(图2)[37]。但随着培养时间的延长,细胞功能的下降仍然不可避免,因此,基质的存在形式仍有很大的优化空间。2.3 3D培养

肝脏中除肝实质细胞外,还有内皮细胞、星状细胞和Kupffer细胞等。肝脏内的毒性反应往往是有由种细胞参与,经细胞间相互作用介导的,因此,仅凭借肝实质细胞模型来预测肝毒性,其可靠程度是有限的。结合细胞球的优点,引入更为丰富的细胞成分,可以促使肝实质细胞与非实质细胞(non-parenchymal cells,NPC)形成异种细胞-细胞间接触,形成具有顶端膜-基底侧膜的极性结构。有研究团队构建了3D支架与人类肝细胞、星状细胞、库普弗细胞和内皮细胞共培养体系,通过对细胞间胆小管样结构的形成、紧密连接的建立以及细胞反应性等方面进行检测,证实多细胞培养体系可以更好的维持肝细胞表型及肝功能达90天[48]。这些更复杂、更持久的体外细胞培养模型,支持药物的多种不良反应的检测以及长期重复药物处理,体现出3D培养在未来的临床前肝毒性测试中的优势[49]。2.4 微流控技术


本文编号：3324856