帕立骨化醇合成工艺研究

发布时间：2017-04-29 17:02

  本文关键词：帕立骨化醇合成工艺研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本论文是关于治疗继发性甲状腺功能亢进药物帕立骨化醇的合成工艺研究。主要包括以下几个方面:继发性甲状旁腺功能亢进以及相关治疗药物简介、文献报道的帕立骨化醇合成路线综述、选择的路线和该路线的工艺合成研究。活性维生素D3,即1α,25-二羟维生素D3,是维生素D3在体内的活性形式,除具有调节钙磷代谢功能外,还能诱导恶性细胞分化和抑制细胞增殖。Vit D3及其类似物已用于治疗骨质疏松症、继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)、银屑病疾病。帕立骨化醇是由美国雅培公司(Abbott)开发的选择性的、第3代维生素D受体激活剂,能够选择性激活维生素D受体(VDR)以及选择性地上调甲状腺内的钙敏感性受体(CaSR),更高效地抑制尿毒症患者PTH合成和分泌,同时更少发生高血钙症等不良反应。其注射液(商品名Zempalar)于1998年上市,用于治疗成人肾透析患者的继发性甲状腺功能亢进症。2005年,FDA批准帕立骨化醇胶囊剂用于预防和治疗SHPT。我们通过调研,确定了帕立骨化醇的合成路线并打通了该路线。在选定的路线中,以维生素D2为原料,经对甲苯磺酰基保护3位羟基、环合、1位上羟基、硅烷基保护1位羟基、臭氧化、硼氢化钠还原、乙酰基选择性保护22位羟基、甲磺酰基保护10位羟基、四氢锂铝还原、Swern氧化得到关键中间体IM-C10a、再与侧链IM-WR5进行魏梯希反应、酸解、脱硅烷基保护、碱解得到帕立骨化醇固体,收率为5.50%,文献收率为5.67%(均以维生素D2计)。经纯化制得的精制品熔点为163.6-164.7℃,比旋度为[α]20D=109.217°,(c0.363,EtOH)(熔点和比旋度均未见文献报道),高分辨质谱、红外光谱、1H-NMR、13C-NMR均与其结构相符,测定的精制品HPLC纯度为99.11%。维生素D2的3位羟基上保护基得到IM-A1的该步反应,用三乙胺替换吡啶,筛选出较适宜的反应温度以及三乙胺的投料比,反应杂质较少,三废较少,后处理简便;第二步环合,选定较适宜的反应温度,使反应杂质较少,有利于产物的生成,同时改进后处理方式,使得后处理简化,油状物收率提高;1α位上羟基的这步反应,通过研究反应机理,改变投料策略,反应时间得到缩短。中间体IM-B6a的制备过程,通过调整臭氧化时通臭氧速率和溶剂与反应物的比例,使反应杂质较少,反应收率稳定。关键中间体IMC10a的制备,通过合适的后处理方式,割除了文献柱层析,得到较纯净的IM-C10a,收率高于文献。所需侧链IM-WR5以S-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯为原料,经格式、对甲苯磺酰基保护、碘化、与三苯基膦成盐共4步反应制得,收率为72.40%(文献收率为66.53%)。侧链合成最后一步,通过筛选溶剂和温度,选用EA作为溶剂,通过加压使反应在110℃下进行,避免了毒性较大的乙腈,反应时间由29 h缩短为12 h,且后处理也得到简化。
【关键词】：活性维生素D_3 SHPT 帕立骨化醇 合成
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 英文缩写说明10-12
• 摘要12-13
• Abstract13-15
• 第1章 绪论15-27
• 1.1 继发性甲状旁腺功能亢进15
• 1.2 维生素D_3及其代谢活性物15-26
• 1.2.1 维生素D_3代谢物15-16
• 1.2.2 活性维生素D_3药理作用16
• 1.2.3 活性维生素D_3的构效关系16-18
• 1.2.4 活性维生素D_3类药物18-20
• 1.2.5 帕立骨化醇简介20-21
• 1.2.6 帕立骨化醇的主要特点21-26
• 1.3 开发意义26-27
• 第2章 化学部分27-37
• 2.1 合成路线综述与路线选择27-34
• 2.1.1 帕立骨化醇的逆合成分析27-28
• 2.1.2 帕立骨化醇的合成路线综述28-33
• 2.1.3 侧链合成路线综述33-34
• 2.2 合成路线的确定34-37
• 第3章 实验结果与讨论37-95
• 3.1 关键中间体IM-C10a的合成37-59
• 3.1.1 9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇,4-甲基苯磺酸（IM-A1）的制备37-44
• 3.1.2 (7a R,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯2基)4(2-甲氧基2((1R,5R)2亚甲基双环[3.1.0]己烷1基)亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚(IM-A2a)的制备44-46
• 3.1.3 (1R,3S,5S)1(2-((7a R,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)-1-甲氧基乙基)2亚甲基双环[3.1.0]己3醇（IM-A3a）的制备46-48
• 3.1.4 叔丁基(((1R,3S,5S)1((1R)2((7a R,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)1甲氧基乙基)2亚甲基双环[3.1.0]己3基）氧基)二甲基硅烷(IM-A4e)的制备48-50
• 3.1.5 (1R,3S,5S)3((叔丁基二甲硅烷氧基)1((1R)2((7a R,E)1((S)1羟基丙2基)-7a甲基四氢-4H-茚4亚基)1甲氧基乙基)二环[3.1.0]己烷2醇（IM-B6a）的制备50-52
• 3.1.6 (2S)2((7a R,E)4((2R)2((1R,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)2羟基双环[3.1.0]己烷1基)2甲基亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚1基)丙基乙酸酯（IM-B7b）的制备52
• 3.1.7 (2S)2((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)二环[3.1.0]己烷1基)2甲基亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚1基)丙1醇(IM-B9a)的制备52-54
• 3.1.8 (2S)2((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)二环[3.1.0]己烷1基)2甲基亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚1基)丙醛（IM-C10a）的制备54-59
• 3.2 侧链IM-WR5的合成59-66
• 3.2.1 (S)-2,3-二甲基丁烷-1,3-二醇（IM-WR2）的制备59
• 3.2.2 (S)3羟基-2,3-二甲基丁基 4-甲基苯磺酸（IM-WR3）的制备59-60
• 3.2.3 (R)4碘-2,3-二甲基丁2醇（IM-WR4）的制备60-61
• 3.2.4 (R)-(3-羟基-2,3-二甲基丁基)三苯基碘化擕（IM-WR5）的制备61-66
• 3.3 帕立骨化醇的合成66-78
• 3.3.1 (3S,6R,E)6((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷1基)2甲基亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚1基)-2,3-二甲基庚4烯2醇(IM-A9a)的制备66-68
• 3.3.2 (1R,3R,Z)3((叔丁基二甲基)氧基)5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羟基-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)亚乙基)乙酸环己酯（IM-A10a(I)）和(1R,3R,E)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羟基-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)亚乙?@@#68-69
• 3.3.3 (1R,3R,E)3羟基5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羟基-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)亚乙基)乙酸环己酯(IM-A11(I))和(1R,3R,Z)3羟基5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羟基-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)亚乙基)乙酸环己酯(IM-A11(II))的制备69-72
• 3.3.4 19-去甲-1α,3β,25-三羟基-9,10-开环麦角甾-5(Z),7(Z),22(E)-三烯(1,帕立骨化醇)的制备72-78
• 3.4 帕立骨化醇的纯化78-86
• 3.5 帕立骨化醇的结构确证86-95
• 3.5.1 帕立骨化醇的熔点和比旋度86-87
• 3.5.2 质谱87
• 3.5.3 高分辨质谱87-88
• 3.5.4 核磁共振谱88-91
• 3.5.5 红外吸收光谱91-92
• 3.5.6 HPLC分析92-95
• 第4章 实验部分95-100
• 4.1 关键中间体IM-C10a的合成95-97
• 4.1.1 9,10-开环麦角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇,4-甲基苯磺酸（IM-A1）的制备95
• 4.1.2 (7a R,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯2基)4(2-甲氧基2((1R,5R)2亚甲基双环[3.1.0]己烷1基)亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚(IM-A2a)的制备95
• 4.1.3 (1R,3S,5S)1(2-((7Ar,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)-1-甲氧基乙基)2亚甲基双环[3.1.0]己3醇（IM-A3a）的制备95
• 4.1.4 叔丁基(((1R,3S,5S)1((1R)2((7a R,E)1((2R，5R，E)-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)1甲氧基乙基)2亚甲基双环[3.1.0]己3基)氧基)二甲基硅烷(IM-A4e)的制备95-96
• 4.1.5 (1R,3S,5S)3((叔丁基二甲硅烷氧基)1((1R)2((7a R,E)1((S)1羟基丙2基)-7a甲基四氢-4H-茚4亚基)1甲氧基乙基)二环[3.1.0]己烷2醇（IM-B6a）的制备96
• 4.1.6 (2S)2((7a R,E)4((2R)2((1R,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)2羟基双环[3.1.0]己烷1基)2甲基亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚1基)丙基乙酸酯（IM-B7b）的制备96
• 4.1.7 (2S)2((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)二环[3.1.0]己烷1基)2甲基亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚1基)丙1醇(IM-B9a)的制备96-97
• 4.1.8 (2S)2((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)二环[3.1.0]己烷1基)2甲基亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚1基)丙醛（IM-C10a）的制备97
• 4.2 侧链IM-WR5的合成97-98
• 4.2.1 (S)-2,3-二甲基丁烷-1,3-二醇（IM-WR2）的制备97
• 4.2.2 (S)3羟基-2,3-二甲基丁基 4-甲基苯磺酸（IM-WR3）的制备97-98
• 4.2.3 (R)4碘-2,3-二甲基丁2醇（IM-WR4）的制备98
• 4.2.4 (R)-(3-羟基-2,3-二甲基丁基)三苯基碘化擕（IM-WR5）的制备98
• 4.3 帕立骨化醇的合成98-100
• 4.3.1 (3S,6R,E)6((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷1基)2甲基亚乙基)-7a-甲基八氢-1H-茚1基)-2,3-二甲基庚4烯2醇(IM-A9a)的制备98-99
• 4.3.2 (1R,3R,Z)3((叔丁基二甲基)氧基)5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羟基-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)亚乙基)乙酸环己酯（IM-A10a(I)）和(1R,3R,E)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羟基-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)亚乙?@@#99
• 4.3.3 (1R,3R,E)3羟基5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E,6羟基-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)亚乙基)乙酸环己酯(IM-A11(I))和(1R,3R,Z)3羟基5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羟基-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氢41H-茚4亚基)亚乙基)乙酸环己酯(IM-A11(II))的制备99
• 4.3.4 19-去甲-1α,3β,25-三羟基-9,10-开环麦角甾-5(Z),7(Z),22(E)-三烯(1,帕立骨化醇)的制备99-100
• 参考文献100-105
• 全文总结105-107
• 对进一步研究工作的设想和建议107-109
• 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请109-110
• 致谢110-111
• 附录111-114

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本文编号：335243