一种基于四价铂前药的无载体纳米粒子增强细胞摄
发布时间：2021-08-29 04:50
将疏水性环氧合酶抑制剂氟比洛芬（flurbiprofen）连接在顺铂（cisplatin）轴向合成一种全新的四价铂前药 cis,cis,trans-[Pt（Ⅳ）（NH3）2Cl2（flurbiprofen）2]（Platin-FP）。通过1H,13C,195PtNMR 及 ESI-MS 表征,证明 Platin-FP 合成成功。通过循环伏安法（CV）、高校液相色谱法（HPLC）及电喷雾质谱（ESI-MS）等方法证明Platin-FP能够被还原并释放出顺铂,释放出的顺铂仍保持与DNA结合的能力。同顺铂、氟比洛芬及顺铂/氟比洛芬（顺铂与氟比洛芬以摩尔比1:2机械共混）相比,Platin-FP能更有效的诱导多种肿瘤细胞凋亡,细胞毒性显著增强。通过DLS、TEM、SEM、AFM等方法表征,证明Platin-FP在溶液中自组装形成无载体纳米粒子,促进细胞摄取,因而展现出更强的诱导细胞凋亡能力和杀伤细胞能力。Platin-FP纳米粒子的抑瘤能力通过以SW480细胞株构建的荷瘤小鼠进行检测,结果显示Platin-FP纳米粒子在较低浓度下就具有较好的抑瘤效果。
【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：87 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１被批准用于临床的铂类药物的分子结构及上市时间一览［７］
１．３．１顺ｆ白的作用机理??顺铂以ＤＮＡ为作用靶点，通过与ＤＮＡ结合形成加合物，影响ＤＮＡ正常的??复制和转录，从而导致细胞凋亡或坏死来达到抗肿瘤的效果，如图１．２所示。整??个过程分为四步：??Ｈ３Ｎ?Ｃｌ??Ｘ??Ｈ３Ｎ’?Ｃｌ??［Ｃｉ＊］?＝?ｉ〇４ｍＭ?（ｂｌｏｏｄ）?Ｐｌａｓｍａ?ｍｅｍｂｒａｎｅ??［Ｃｌ?］?＝?４－１０?ｍＭ?（ｃｙｔｏｐｌａｓｍ）?—一??Ｖ??Ｉ?（ｉｉ）?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?ｂｉｎｄｓ?ａｔ?Ｎ７?ＮＨ３??＿?＼－Ｈ－ｏ?＇？；?系?Ｐｔ＂＂￣ＮＨ３??、（一?２：?２?总＋＾Ｐｙ?為??Ｈ＂?〇Ｈ２?八之〃?级??Ｃ－Ｇ?ＤＮＡ?Ｂａｓｅ?Ｐａｉｒ?１，２－ｄ（ＧｐＧ）?ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ａｄｄｕｃｔ??（ｍａｊｏｒ?ｐｒｏｄｕｃｔ）??图１．２顺铂作用机理示意图１６］。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?丨６丨．??第一步：细胞摄取。顺铀进入人体后，主要通过被动扩散１１４１和膜蛋白介导??的主动运输两种方式被细胞摄取。前种方式具有浓度依赖性且不随顺铂浓度??增加而饱和［１６—１７］；后种方式中，铜转运蛋白ＣＴＲ－１起到重要作用［１８］。??第二步：顺铂的活化。血液中氯离子的浓度较高（约１００ｍＭ），顺铂可以保??持完整的分子结构；而细胞内氯离子的浓度很低（低于２０ｍＭ），顺铂一旦进入??细胞，两个氯离子配体很快被水分子取代，形成水合阳离子（［Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ（Ｈ２０）］＋??或［Ｐｔ（ＮＨ３）２（Ｈ２０）２］２＋）
比约２５％），ｌ，３－ｄ（ＧｐＴｐＧ）链内加合物（占比约５％－１０％）；第二类，与ＤＮＡ双??链上两个鸟嘌呤配位形成链间加合物；第三类，ＤＮＡ－Ｐｔ－蛋白质三元加合物。三??类加合物的结构如图１．３所示％２２］，其中，链内加合物所占比重最大，是产生细??胞毒性的主要原因［＆２４］。??图１．３顺铂－ＤＮＡ加合物示意图。Ａ，ｌ，２－ｄ（ＧｐＧ）链内加合物；Ｂ，?ｌ，３－ｄ（ＧｐＴｐＧ）??链内加合物；Ｃ，链间加合物；Ｄ，ＤＮＡ－Ｐｔ－蛋白质三元加合物［２５］。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｔｙｐｅ?ｏｆ?ａｄｄｕｃｔｓ?ｆｏｒｍｅｄ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?ｗｉｔｈ?ＤＮＡ．?Ａ，??１，２－ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ；?Ｂ，?１，３－ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓｌｉｎｋ；?Ｃ，?ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ；Ｄ，??ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ［２５ｌ??第四步：ＤＮＡ损伤导致细胞死亡。形成顺铂－ＤＮＡ加合物后，ＤＮＡ结构被??破坏，若细胞不能在一些特定蛋白的作用下识别并修复这些ＤＮＡ损伤，如高迁??移率族蛋白１和２?（ＨＭＧ１、ＨＭＧ２）、核苷酸切除修复（ＮＥＲ）蛋白、错配修复??ＣＭＭＲ）蛋白等［２６－２７］，那么ＤＮＡ复制、转录将无法正常进行，细胞周期被阻??断
【参考文献】：
期刊论文
[1]顺铂耐药的分子机制[J]. 郗照勇,刘扬中. 中国科学:化学. 2014(04)
本文编号：3369945
【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：87 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１被批准用于临床的铂类药物的分子结构及上市时间一览［７］
１．３．１顺ｆ白的作用机理??顺铂以ＤＮＡ为作用靶点，通过与ＤＮＡ结合形成加合物，影响ＤＮＡ正常的??复制和转录，从而导致细胞凋亡或坏死来达到抗肿瘤的效果，如图１．２所示。整??个过程分为四步：??Ｈ３Ｎ?Ｃｌ??Ｘ??Ｈ３Ｎ’?Ｃｌ??［Ｃｉ＊］?＝?ｉ〇４ｍＭ?（ｂｌｏｏｄ）?Ｐｌａｓｍａ?ｍｅｍｂｒａｎｅ??［Ｃｌ?］?＝?４－１０?ｍＭ?（ｃｙｔｏｐｌａｓｍ）?—一??Ｖ??Ｉ?（ｉｉ）?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?ｂｉｎｄｓ?ａｔ?Ｎ７?ＮＨ３??＿?＼－Ｈ－ｏ?＇？；?系?Ｐｔ＂＂￣ＮＨ３??、（一?２：?２?总＋＾Ｐｙ?為??Ｈ＂?〇Ｈ２?八之〃?级??Ｃ－Ｇ?ＤＮＡ?Ｂａｓｅ?Ｐａｉｒ?１，２－ｄ（ＧｐＧ）?ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ａｄｄｕｃｔ??（ｍａｊｏｒ?ｐｒｏｄｕｃｔ）??图１．２顺铂作用机理示意图１６］。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?丨６丨．??第一步：细胞摄取。顺铀进入人体后，主要通过被动扩散１１４１和膜蛋白介导??的主动运输两种方式被细胞摄取。前种方式具有浓度依赖性且不随顺铂浓度??增加而饱和［１６—１７］；后种方式中，铜转运蛋白ＣＴＲ－１起到重要作用［１８］。??第二步：顺铂的活化。血液中氯离子的浓度较高（约１００ｍＭ），顺铂可以保??持完整的分子结构；而细胞内氯离子的浓度很低（低于２０ｍＭ），顺铂一旦进入??细胞，两个氯离子配体很快被水分子取代，形成水合阳离子（［Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ（Ｈ２０）］＋??或［Ｐｔ（ＮＨ３）２（Ｈ２０）２］２＋）
比约２５％），ｌ，３－ｄ（ＧｐＴｐＧ）链内加合物（占比约５％－１０％）；第二类，与ＤＮＡ双??链上两个鸟嘌呤配位形成链间加合物；第三类，ＤＮＡ－Ｐｔ－蛋白质三元加合物。三??类加合物的结构如图１．３所示％２２］，其中，链内加合物所占比重最大，是产生细??胞毒性的主要原因［＆２４］。??图１．３顺铂－ＤＮＡ加合物示意图。Ａ，ｌ，２－ｄ（ＧｐＧ）链内加合物；Ｂ，?ｌ，３－ｄ（ＧｐＴｐＧ）??链内加合物；Ｃ，链间加合物；Ｄ，ＤＮＡ－Ｐｔ－蛋白质三元加合物［２５］。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｔｙｐｅ?ｏｆ?ａｄｄｕｃｔｓ?ｆｏｒｍｅｄ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?ｗｉｔｈ?ＤＮＡ．?Ａ，??１，２－ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ；?Ｂ，?１，３－ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓｌｉｎｋ；?Ｃ，?ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ；Ｄ，??ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ［２５ｌ??第四步：ＤＮＡ损伤导致细胞死亡。形成顺铂－ＤＮＡ加合物后，ＤＮＡ结构被??破坏，若细胞不能在一些特定蛋白的作用下识别并修复这些ＤＮＡ损伤，如高迁??移率族蛋白１和２?（ＨＭＧ１、ＨＭＧ２）、核苷酸切除修复（ＮＥＲ）蛋白、错配修复??ＣＭＭＲ）蛋白等［２６－２７］，那么ＤＮＡ复制、转录将无法正常进行，细胞周期被阻??断
【参考文献】：
期刊论文
[1]顺铂耐药的分子机制[J]. 郗照勇,刘扬中. 中国科学:化学. 2014(04)
本文编号：3369945
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