重水为氘源8-胺基喹啉导向选择性原位合成氘代羧酸及氘代丙戊酸钠的抗癫痫活性评价
发布时间：2021-09-05 07:42
氘代化合物是一类分子中氢原子被氘原子取代得到的化学物质。由于碳-氘化学键具有独特的理化性质,长久以来氘代化合物被广泛应用于药物分析,有机化学反应研究等领域。近年来,氘代化合物也相继被人们发现其在药物化学领域中的潜在价值。部分氘代药物相较于普通药物具有能够减慢药物代谢失活,减少有毒代谢物的生成以及防止药物立体异构化失活的特点。因此,将药物分子中的特定氢原子取代为氘原子作为一种改善药物药效性质的药物设计思路被逐步开发和应用于新药研发当中。相应地,为了合成需要的氘代化合物,开发一系列氘代尤其是选择性氘代反应方法的需求也在日益增长。本文第一部分对氘代化合物的应用和近年来发现的各种氘代反应进行了综述,第二部分结合8-胺基喹啉导向碳氢键活化反应和钯催化均相体系氘代反应方法的特点提出了一种以价格较为低廉的重水为氘源,8-胺基喹啉导向选择性原位合成氘代羧酸的经济高效的合成方法。利用该方法我们合成了7个苯环上不同取代基的N-8-喹啉基苯甲酰胺邻位氘代的化合物和8种不同结构的N-8-喹啉基脂肪酰胺β位氘代的化合物,并选取其中5个氘代酰胺化合物进行酰胺键水解反应最终得到5个氘代羧酸化合物,其中我们得到了β-...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：106 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
用于检测药物残留和非法食品添加剂的氘代化合物
硼氢化钠还原醛基是有机化学中重要的羰基加氢还原方法之一。为了能够深入探究该反应正一价氢和负一价氢参与反应的过程机理,研究者将硼氢化钠替换为硼氘化钠在同样条件下与苯甲醛反应,最终得到了一个氘原子取代的苯甲醇。这个结果揭示了还原产物羟基上的氢原子来自于质子溶剂,反应机理为质子与羰基氧原子结合后活化羰基暴露出碳正离子,从而负一价的氢得以与碳原子结合(图1.2)[12]。烯烃复分解反应是有机化学领域的重大发现,过渡金属钌络合物作催化剂可以将对称烯烃进行碳链缩短并分子内成环(图1.3,反应a)。然而该反应在运用于对称烯烃底物时转化率比较低,一部分反应物似乎没有参与反应过程。为了解释这一现象,Robert等人设计实验探究在烯烃复分解的副反应。研究者们将对称烯烃1选择性氘代,使得烯烃在保持原有反应性质的同时变为不对称烯烃1D2。通过核磁共振氢谱表征,在反应过程中除了检测到主产物2以外,还检测到了两个副产物1和1D4,以此证明了该反应催化过程中的副反应过程。用不同种类的催化剂催化该反应,对比主产物和副产物的比例,可以筛选出最佳的催化剂,从而提高反应的转化率。在以上过程中,将烯烃选择性氘代以获得不对称烯烃是研究的重要步骤,否则将不能检测到副反应的发生(图1.3)[13]。
烯烃复分解反应是有机化学领域的重大发现,过渡金属钌络合物作催化剂可以将对称烯烃进行碳链缩短并分子内成环(图1.3,反应a)。然而该反应在运用于对称烯烃底物时转化率比较低,一部分反应物似乎没有参与反应过程。为了解释这一现象,Robert等人设计实验探究在烯烃复分解的副反应。研究者们将对称烯烃1选择性氘代,使得烯烃在保持原有反应性质的同时变为不对称烯烃1D2。通过核磁共振氢谱表征,在反应过程中除了检测到主产物2以外,还检测到了两个副产物1和1D4,以此证明了该反应催化过程中的副反应过程。用不同种类的催化剂催化该反应,对比主产物和副产物的比例,可以筛选出最佳的催化剂,从而提高反应的转化率。在以上过程中,将烯烃选择性氘代以获得不对称烯烃是研究的重要步骤,否则将不能检测到副反应的发生(图1.3)[13]。上世纪50年代利用KIE研究有机化学反应动力学已有很多报道。比如对于现在人们所熟知的琼斯试剂氧化醇羟基的反应的机理证明是利用KIE证明的。Westheimer等人对比了同样条件下2-丙醇和2-D-2-丙醇(氘代率55%)分别与琼斯试剂发生氧化反应的速率常数,并精确测量出两组反应速率常数之比为6.7,考虑到2-D-2-丙醇仅有55%的氘代率,推算100%氘代的2-D-2-丙醇KIE应该大于7.1,由此确定了该反应为二级反应,从而提出了该氧化反应经历双分子过渡态的反应机理(图1.4)。
【参考文献】：
期刊论文
[1]关注手性药物:从“反应停事件”说起[J]. 章伟光,张仕林,郭栋,赵檑,于腊佳,章慧,何裕建. 大学化学. 2019(09)
[2]钾离子通道相关癫痫[J]. 熊娟,尹飞. 中国医师杂志. 2019(09)
[3]金属催化的官能团导向的芳烃碳氢键活化反应研究进展[J]. 盛琦威,俞婷婷,崔冬梅. 浙江化工. 2019(01)
[4]手性药物研发进展与相关指导原则介绍[J]. 刘天天,王爱平,靳洪涛. 药物评价研究. 2018(12)
[5]氘代药物研发的过去、现在与未来[J]. 张寅生. 药学进展. 2017(12)
[6]氘代药物的专利技术进展[J]. 李雪莹,费嘉,张伟波. 药学进展. 2017(11)
[7]地西泮-D5中间体的简便合成[J]. 杜鸿雁,宋歌,董颖,魏春明,王瑞花,于忠山. 合成化学. 2017(12)
[8]用丙戊酸钠治疗双相情感障碍的研究进展[J]. 张永强,薛冉冉,王绪波,田博. 当代医药论丛. 2017(19)
[9]氘代药物Austedo（deutetrabenazine）的研发案例分析[J]. 高广花,王海学. 中国新药杂志. 2017(18)
[10]1018例癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度监测及影响因素分析[J]. 李赛,宁颖,桂洪芹,范凯健,黄昕. 儿科药学杂志. 2017(08)
本文编号：3384940
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：106 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
用于检测药物残留和非法食品添加剂的氘代化合物
硼氢化钠还原醛基是有机化学中重要的羰基加氢还原方法之一。为了能够深入探究该反应正一价氢和负一价氢参与反应的过程机理,研究者将硼氢化钠替换为硼氘化钠在同样条件下与苯甲醛反应,最终得到了一个氘原子取代的苯甲醇。这个结果揭示了还原产物羟基上的氢原子来自于质子溶剂,反应机理为质子与羰基氧原子结合后活化羰基暴露出碳正离子,从而负一价的氢得以与碳原子结合(图1.2)[12]。烯烃复分解反应是有机化学领域的重大发现,过渡金属钌络合物作催化剂可以将对称烯烃进行碳链缩短并分子内成环(图1.3,反应a)。然而该反应在运用于对称烯烃底物时转化率比较低,一部分反应物似乎没有参与反应过程。为了解释这一现象,Robert等人设计实验探究在烯烃复分解的副反应。研究者们将对称烯烃1选择性氘代,使得烯烃在保持原有反应性质的同时变为不对称烯烃1D2。通过核磁共振氢谱表征,在反应过程中除了检测到主产物2以外,还检测到了两个副产物1和1D4,以此证明了该反应催化过程中的副反应过程。用不同种类的催化剂催化该反应,对比主产物和副产物的比例,可以筛选出最佳的催化剂,从而提高反应的转化率。在以上过程中,将烯烃选择性氘代以获得不对称烯烃是研究的重要步骤,否则将不能检测到副反应的发生(图1.3)[13]。
烯烃复分解反应是有机化学领域的重大发现,过渡金属钌络合物作催化剂可以将对称烯烃进行碳链缩短并分子内成环(图1.3,反应a)。然而该反应在运用于对称烯烃底物时转化率比较低,一部分反应物似乎没有参与反应过程。为了解释这一现象,Robert等人设计实验探究在烯烃复分解的副反应。研究者们将对称烯烃1选择性氘代,使得烯烃在保持原有反应性质的同时变为不对称烯烃1D2。通过核磁共振氢谱表征,在反应过程中除了检测到主产物2以外,还检测到了两个副产物1和1D4,以此证明了该反应催化过程中的副反应过程。用不同种类的催化剂催化该反应,对比主产物和副产物的比例,可以筛选出最佳的催化剂,从而提高反应的转化率。在以上过程中,将烯烃选择性氘代以获得不对称烯烃是研究的重要步骤,否则将不能检测到副反应的发生(图1.3)[13]。上世纪50年代利用KIE研究有机化学反应动力学已有很多报道。比如对于现在人们所熟知的琼斯试剂氧化醇羟基的反应的机理证明是利用KIE证明的。Westheimer等人对比了同样条件下2-丙醇和2-D-2-丙醇(氘代率55%)分别与琼斯试剂发生氧化反应的速率常数,并精确测量出两组反应速率常数之比为6.7,考虑到2-D-2-丙醇仅有55%的氘代率,推算100%氘代的2-D-2-丙醇KIE应该大于7.1,由此确定了该反应为二级反应,从而提出了该氧化反应经历双分子过渡态的反应机理(图1.4)。
【参考文献】：
期刊论文
[1]关注手性药物:从“反应停事件”说起[J]. 章伟光,张仕林,郭栋,赵檑,于腊佳,章慧,何裕建. 大学化学. 2019(09)
[2]钾离子通道相关癫痫[J]. 熊娟,尹飞. 中国医师杂志. 2019(09)
[3]金属催化的官能团导向的芳烃碳氢键活化反应研究进展[J]. 盛琦威,俞婷婷,崔冬梅. 浙江化工. 2019(01)
[4]手性药物研发进展与相关指导原则介绍[J]. 刘天天,王爱平,靳洪涛. 药物评价研究. 2018(12)
[5]氘代药物研发的过去、现在与未来[J]. 张寅生. 药学进展. 2017(12)
[6]氘代药物的专利技术进展[J]. 李雪莹,费嘉,张伟波. 药学进展. 2017(11)
[7]地西泮-D5中间体的简便合成[J]. 杜鸿雁,宋歌,董颖,魏春明,王瑞花,于忠山. 合成化学. 2017(12)
[8]用丙戊酸钠治疗双相情感障碍的研究进展[J]. 张永强,薛冉冉,王绪波,田博. 当代医药论丛. 2017(19)
[9]氘代药物Austedo（deutetrabenazine）的研发案例分析[J]. 高广花,王海学. 中国新药杂志. 2017(18)
[10]1018例癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度监测及影响因素分析[J]. 李赛,宁颖,桂洪芹,范凯健,黄昕. 儿科药学杂志. 2017(08)
本文编号：3384940
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