新型吲唑类HDAC/FGFR1双靶点抑制剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2021-09-08 14:54

　　目前,设计和研发双靶点抑制剂已经成为抗肿瘤领域的研究热点。科学家们也已经获得了许多双功能小分子,它们既能同时抑制两个甚至多个靶点,也能避免药物联合使用所带来的不良反应以及复杂的药动学等弊端。值得关注的是,尽管对组蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylase,HDAC）和蛋白酪氨酸激酶研究得到的双靶点抑制剂都获得了突破性进展,然而,有关成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor,FGFR）和 HDAC 的双靶点抑制剂的研究还未曾出现。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）都是与肿瘤密切相关的重要靶标,它们在绝大多数癌细胞中异常活化以及高度表达。因此,我们期望设计合成HDAC/FGFR1双靶点抑制剂能够同时发挥两种抑制剂的优点并充分发挥两者的联合效应,获得选择性优,低毒,高效以及抗耐药的靶向抗肿瘤抑制剂。本论文基于FGFR抑制剂AZD4547骨架跃迁获得的低毒高效的化合物C3以及选择性HDAC抑制剂Nexturastat A作为母体化合物,并结合化合物与靶标蛋白的结合模式,采用分子杂合的药物设计策略,共设计合... 

【文章来源】：南京中医药大学江苏省

【文章页数】：98 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．１?ＨＤＡＣ抑制剂的药效团模式图??

构效关系表明其异羟肟酸片段作为ＨＤＡＣ抑制剂的活性必需基团满足ＥＧＦＲ抑??制剂中的疏水链所需。因此，该课题组利用分子杂合的原理设计获得了酶活与细??胞活性俱佳的ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２－ＨＤＡＣ双靶点抑制剂ＣＵＤＣ－１０１?（图１．４），同时发??现该化合物比母化合物或ＳＡＨＡ／Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ合用具有更强的抑制肿瘤增殖的活??性。抑制剂ＣＵＤＣ－１０１的体外酶活分别为ＨＤＡＣ?（ＩＣ５０?＝?４．４ｎＭ）、ＥＧＦＲ?（ＩＣ５０?＝??２．４ｎＭ）以及ＨＥＲ２?（ＩＣ５０?＝?１５．７ｎＭ），结果表明，该小分子抑制剂能够同时抑制??ＨＤＡＣ、ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２三个靶点，通过干预多条信号通路产生协同抗肿瘤作用??是此双靶点抑制剂可能的作用机制。目前ＣＵＤＣ－１０１已完成Ｉ期临床试验。??ＨＮ?、??、。？〇?Ｎ?＾??ＥＭｏｔｉｎｉｂ???？?ＨＯ、一＾＾。八广?Ｎ??Ｈ?〇?°?、〇??ｈ?〇Ｈ?ＣＵＤＣ－１０１（Ｐｈａｓｅ?Ｉ）??ＳＡＨＡ??图１．４小分子抑制剂ＣＵＤＣ－１０１的设计思路??另外，Ｍａｈｂｏｏｂｉ等人设计的双靶点抑制剂则是基于ＥＧＦＲ抑制剂Ｌａｐａｔｉｎｉｂ??的骨架，通过引入ＨＤＡＣ抑制剂的重要活性单元异羟肟酸或苯甲酰胺基团，设??５??

??计了一系列新型双靶点抑制剂（图１．４）。实验结果表明，异羟肟酸类化合物１??同ＣＵＤＣ－１０１类似，其体外活性均优于母化合物，分别为ＨＤＡＣ?（ＩＣ５Ｇ?＝?４７ｎＭ），??ＥＧＦＲ?（ＩＣ５〇＝１８ｎＭ）和ＨＥＲ２?（ＩＣ５〇?＝?ｌｌｎＭ）。同时在细胞水平也展现出了优异??的抗肿瘤增殖活性。课题组通过将两个不同的药理属性组合成为一个小分子，以??期获得抗肿瘤域广，抗耐药的新型靶向抗肿瘤抑制剂。??Ｄｉｎｇ等同样利用分子杂合策略设计了一系列４－苯胺基喹唑啉类衍生物作为??ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２／ＨＤＡＣ多ＩＥ点抑制齐ＩＩ。以Ｌａｐａｔｉｎｉｂ和ＳＡＨＡ作为母化合物，同时??在连接链处引入三氮唑基团设计合成了新的多靶点抑制剂（图１．５）。酶活结果显??示，化合物?２?的?ＩＣ５０?分别为?ＨＤＡＣ１?（ＩＣ５０?＝?０．７２ｎＭ），ＥＧＦＲ?（ＩＣ５０?＝?０．１２ｎＭ）??和ＨＥＲ２?（ＩＣ５Ｑ?＝?１７４．９ｎＭ）。体内活性中，如对非小细胞肺癌Ａ５４９细胞系抑制??活性为?２?（ＩＣ５〇＝０．６３ｐＭ），Ｌａｐａｔｉｎｉｂ?（ＩＣ５〇＝１．７４ｈＭ），ＳＡＨＡ?（ＩＣ５〇＝２．５７ｈＭ），??这一结果表明化合物２作为单独的化合物


本文编号：3390986