基于ABCA1调控途径的多功能抗阿尔茨海默病化合物的设计、合成及活性评价
发布时间：2021-09-09 19:43
目的:AD是一种神经退行性疾病,其最主要的病理学特征之一是胞外有大量由Aβ沉积形成的淀粉样斑。Aβ的沉积与脑内Aβ清除障碍导致Aβ异常升高并进一步发生聚集有关。所以恢复或促进Aβ的清除能力进而降低脑部Aβ的整体水平,是抗AD研究中一种新的治疗策略。ABCA1是降解清除Aβ机制中的重要调节蛋白,因此本课题以ABCA1为切入点,寻找既能促进Aβ清除又能抑制Aβ聚集的多功能抗AD的化合物。方法:（1）以查尔酮为基本骨架设计并合成了一系列黄酮类化合物,并通过双荧光素酶报告基因及Western blot方法确证筛选和验证上调ABCA1表达的活性化合物。（2）通过Th T荧光法、ELISA和ORAC等方法,探讨活性化合物对Aβ清除和抑制Aβ聚集的能力,以及螯合金属离子和抗氧化能力。（3）以肝细胞Hep G2为模型检测化合物对甘油三酯生成的影响,并初步探讨化合物调控ABCA1的作用机制。结果:（1）本论文共合成26个化合物,其中5个是新化合物。通过UPLC确定其纯度,以及核磁共振氢谱、碳谱和LC-MS等手段鉴定其结构。（2）发现许多化合物都有激动ABCA1启动子的活性,也确证了代表活性化合物C8、C...
【文章来源】：遵义医科大学贵州省
【文章页数】：121 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
β级联反应过程（PharmacologicalResearch,2004,50,397–409）
义 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文 陈 爱 乾泌酶(secretase)连续剪切后形成的长度在 39~43 个氨基酸的短肽。APP 是一种膜蛋白，其基因位于人类第 21 号染色体长臂，有至少 18 个外显子。正常人PP 主要通过两种途径分解，一条的 α-和 γ-分泌酶酶解途径，其分解产物并不完整的 Aβ 肽。另一条是 β-和 γ-分泌酶酶解途径，也叫淀粉样途径，根据 γ-分酶切位点不同，APP被切为长度不等的 Aβ 片段，其中含量较多的是 Aβ1-40（9Aβ1-42（10%）[17, 18]。
义 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文 陈 爱 乾受体相关蛋白（LRP）、低密度脂蛋白受体（LDLR）等介导的内吞作用进入胞4）Aβ 与 apoE 解离，最后被运送至晚期胞内体或溶酶体被脑腓肽酶（NEP岛素降解酶（IDE）等降解；在该机制中，ABCA1 介导 apoE 形成荷脂状态，促进后续 Aβ 的清除进程，重要的调控角色。因为缺少 ABCA1 的帮助，贫脂或无脂状态的 apoE 一方面将不稳定状态，很快就会在机体内降解，另一方面与 Aβ 的结合亲和力要下降 5-1，这些都将严重影响对的 Aβ 转运降解。所以，ABCA1的表达水平对促进 Aβ 清重大意义。
【参考文献】：
期刊论文
[1]医护人员对阿尔茨海默病知识的了解现状[J]. 刘振,郝立晓,贾建国. 继续医学教育. 2018(03)
[2]姜黄素对阿尔茨海默病模型大鼠海马CA1区细胞凋亡干预的研究[J]. 叶茂盛,潘锋,周勇,蒋蓝英,傅仲颖,赵东杰. 医学研究杂志. 2018 (02)
[3]葛根素对炎症相关疾病研究进展[J]. 曾祥伟,冯倩,张莹莹,赵凤鸣,詹秀琴. 中国药理学通报. 2018(01)
[4]姜黄提取物与阿尔茨海默病研究进展[J]. 张姗,曾常茜. 中国合理用药探索. 2017(05)
[5]阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白清除机制的研究进展[J]. 杨卉,徐运. 国际神经病学神经外科学杂志. 2017(02)
[6]阿尔茨海默病β淀粉样蛋白清除研究[J]. 王吉,梁庆成. 脑与神经疾病杂志. 2016(09)
[7]EDCI/DMAP存在下7-乙基喜树碱与乙酰水杨酸的反应[J]. 蔡冉,王浦海,孙立,袁胜涛. 化学研究与应用. 2016(02)
[8]二氢杨梅素对巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇流出的影响[J]. 陈璐,周洁,廖宏庆,李国术,钟惠娟,张涛. 天津医药. 2016(04)
[9]红花黄素A对ABCA1介导的THP-1源性泡沫细胞胆固醇流出的影响[J]. 蒋捷羽,孙润陆,陈涛,张玉玲,朱佩璇,王奕晖,江巍. 广东医学. 2015(21)
[10]羟基红花黄色素A药理作用研究进展[J]. 高海珣,杨秀芬. 亚太传统医药. 2015(19)
硕士论文
[1]苯并吡喃类天然查尔酮的合成与活性测试研究[D]. 牛明杰.宁夏大学 2017
本文编号：3392672
【文章来源】：遵义医科大学贵州省
【文章页数】：121 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
β级联反应过程（PharmacologicalResearch,2004,50,397–409）
义 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文 陈 爱 乾泌酶(secretase)连续剪切后形成的长度在 39~43 个氨基酸的短肽。APP 是一种膜蛋白，其基因位于人类第 21 号染色体长臂，有至少 18 个外显子。正常人PP 主要通过两种途径分解，一条的 α-和 γ-分泌酶酶解途径，其分解产物并不完整的 Aβ 肽。另一条是 β-和 γ-分泌酶酶解途径，也叫淀粉样途径，根据 γ-分酶切位点不同，APP被切为长度不等的 Aβ 片段，其中含量较多的是 Aβ1-40（9Aβ1-42（10%）[17, 18]。
义 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文 陈 爱 乾受体相关蛋白（LRP）、低密度脂蛋白受体（LDLR）等介导的内吞作用进入胞4）Aβ 与 apoE 解离，最后被运送至晚期胞内体或溶酶体被脑腓肽酶（NEP岛素降解酶（IDE）等降解；在该机制中，ABCA1 介导 apoE 形成荷脂状态，促进后续 Aβ 的清除进程，重要的调控角色。因为缺少 ABCA1 的帮助，贫脂或无脂状态的 apoE 一方面将不稳定状态，很快就会在机体内降解，另一方面与 Aβ 的结合亲和力要下降 5-1，这些都将严重影响对的 Aβ 转运降解。所以，ABCA1的表达水平对促进 Aβ 清重大意义。
【参考文献】：
期刊论文
[1]医护人员对阿尔茨海默病知识的了解现状[J]. 刘振,郝立晓,贾建国. 继续医学教育. 2018(03)
[2]姜黄素对阿尔茨海默病模型大鼠海马CA1区细胞凋亡干预的研究[J]. 叶茂盛,潘锋,周勇,蒋蓝英,傅仲颖,赵东杰. 医学研究杂志. 2018 (02)
[3]葛根素对炎症相关疾病研究进展[J]. 曾祥伟,冯倩,张莹莹,赵凤鸣,詹秀琴. 中国药理学通报. 2018(01)
[4]姜黄提取物与阿尔茨海默病研究进展[J]. 张姗,曾常茜. 中国合理用药探索. 2017(05)
[5]阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白清除机制的研究进展[J]. 杨卉,徐运. 国际神经病学神经外科学杂志. 2017(02)
[6]阿尔茨海默病β淀粉样蛋白清除研究[J]. 王吉,梁庆成. 脑与神经疾病杂志. 2016(09)
[7]EDCI/DMAP存在下7-乙基喜树碱与乙酰水杨酸的反应[J]. 蔡冉,王浦海,孙立,袁胜涛. 化学研究与应用. 2016(02)
[8]二氢杨梅素对巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇流出的影响[J]. 陈璐,周洁,廖宏庆,李国术,钟惠娟,张涛. 天津医药. 2016(04)
[9]红花黄素A对ABCA1介导的THP-1源性泡沫细胞胆固醇流出的影响[J]. 蒋捷羽,孙润陆,陈涛,张玉玲,朱佩璇,王奕晖,江巍. 广东医学. 2015(21)
[10]羟基红花黄色素A药理作用研究进展[J]. 高海珣,杨秀芬. 亚太传统医药. 2015(19)
硕士论文
[1]苯并吡喃类天然查尔酮的合成与活性测试研究[D]. 牛明杰.宁夏大学 2017
本文编号：3392672
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/3392672.html
最近更新
教材专著
