4-苯氧基喹啉类化合物的设计、合成及体外抗肿瘤活性研究

发布时间：2021-09-22 08:36

　　恶性肿瘤是一种常见且多发的疾病,严重威胁着人类的健康。它们的特征在于细胞或突变细胞的异常增殖。目前,由于恶性肿瘤导致的人类死亡率是所有疾病死亡率的第二高,仅次于心脑血管疾病。由于现有抗肿瘤药物的缺点,如高毒性和耐药性,靶向抗肿瘤药物的开发一直是全球制药公司和政府的重点和发展。人类基因组测序工作的完成以及对分子生物学中疾病机制的不断理解和阐述,使得从传统动物模型筛选中发现药物发展到发病机制中关键酶或受体的靶向药物的精确设计。分子抑制剂特异性结合靶蛋白,选择性地阻断肿瘤细胞的过度增殖,从而有效地控制和治疗疾病。在分子靶向药物中,蛋白酪氨酸激酶抑制剂的开发特别有吸引力,并且具有喹唑啉和喹啉作为药物骨架的化合物是最理想的。本文根据文献并结合已上市的喹唑啉、喹啉结构的蛋白酪氨酸激酶抑制剂的构效关系,设计了3个系列27个未见报道的化合物,配合计算机模拟筛选结果,最终合成了18个未见报道的4-苯氧基喹啉类化合物。将3-氟苯胺、3-甲氧基苯胺和2-甲氧基苯胺分别与EMME进行缩合、Gould-Jacobs高温环化、水解、脱羧、氯化和醚化反应共6步,得到的目标化合物其结构经¹H-N... 

【文章来源】：沈阳化工大学辽宁省

【文章页数】：87 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

Tivozanib与VEGFR-2的作用模式

图 4-3 显示，化合物 6a 的 4-苯氧基上的 O 原子和氨基酸残基 CYS A:919 形成氢通过这些化合物与氨基酸残基的特异性结合，发现 4 位喹啉环上 O 原子的重每个化合物喹啉环上 4-苯氧基上的 O 原子都会和氨基酸残基结合形成氢键。形氢键的作用使目标化合物与 VEGFR-2 激酶 ATP 口袋的结合能更强，进而增强目物的活性。图 4-1 Tivozanib 与 VEGFR-2 的作用模式

图 4-3 6a 与 VEGFR-2 的作用模式4.2 化学合成在本文中，合成 18 种未见报道的目标化合物，其结构均经过1H-NMR 确证，如表 4-1 所示。表 4-1 目标化合物表征序号 结构式1H-NMR6aO1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(d, J = 5.2 Hz, 1H, ArH), 8.44 (m, 1H, ArH), 7.75 (dd, J = 10Hz, 1H, ArH), 7.72 – 7.71 (mArH), 7.65 – 7.63 (m, 2H, ArH– 7.50 (m, 2H, ArH), 7.42 – 7.41H, ArH), 7.40 (d, J = 2.8 H

【参考文献】：
期刊论文
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[9]EGFR/HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼的研究进展[J]. 陶黎阳,符立梧.  中国药理学通报. 2008(12)
[10]EGFR和ErbB2双重酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼二甲苯磺酸酯的研究进展[J]. 封宇飞,曾春兰.  中国新药杂志. 2007(23)

博士论文
[1]新型表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成和构效关系研究[D]. 邓伟.中国协和医科大学 2005



本文编号：3403464