左旋甲氟喹及其非对映异构体的药动学与组织分布的研究

发布时间：2017-05-02 10:02

  本文关键词：左旋甲氟喹及其非对映异构体的药动学与组织分布的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：疼痛是人体本身即将或已经受到损害的一种重要的预警信号,是人类生存的一种至关重要的机制。根据近年来医学研究的报道,有超过三分之一的美国人身患慢性疼痛疾病。慢性痛患者中有超过五分之一的人群在临床上表现为神经病理性疼痛。神经病理性疼痛,是由神经损伤或躯体感觉系统的功能紊乱而造成的疼痛,其临床表现出自发性疼痛、痛觉过敏和感觉异常等特征。到目前为止,仍有超过一半的病人无法有效的缓解这种疼痛。甲氟喹,是一种用于预防和治疗疟疾的标准药物,其盐酸盐结构在20世纪70年代构由罗氏公司推出并上市销售。甲氟喹是一种外消旋混合物,具有多个手性中心,基于手性翻转可分拆成四个拆分体。我们前期的大鼠药效学研究表明,一定浓度的左旋甲氟喹对于神经病理性疼痛能够起到预防缓解作用,而对于如何优化给药剂量和给药方式还有待于进一步研究。本校胡文浩课题组提供的LV02和LV03化合物与左旋甲氟喹互为非对映异构体,我们实验室正进一步考察这两个非对映异构体对于缓解神经病理性疼痛的疗效。本课题主要研究左旋甲氟喹及LV02和LV03在动物体内的药代动力学特征以及组织分布情况,并考察LV02和LV03对SD大鼠的毒性影响,为它们的药效学和毒理学深入研究提供实验依据。1.LC-MS分析方法的建立及方法学的验证建立检测SD大鼠血浆和组织中的左旋甲氟喹、LV02和LV03三种化合物浓度的LC-MS方法,并进行方法学验证。质谱条件选用阳离子模式进行检测,[M +H]+m/z为379.1。液相条件选用Agilent ZORBAXSB-C18柱,以20 mM的醋酸铵水溶液和乙腈作为流动相,采用梯度洗脱的方式,以维拉帕米作为内标物。该方法具备良好的选择性,较高的精密度、重复性和回收率等特点,同时具备良好的线性关系,且样品的稳定性高,能满足药动学研究的需求。2.左旋甲氟喹的药动学与组织分布的研究应用已建立的LC-MS的分析方法去检测SD大鼠血浆和组织中的左旋甲氟喹浓度。当给予大鼠三个不同剂量后(7.5mg/kg、10mg/kg和15mg/kg),血浆中的药代动力学参数为：AUC为(44.08±1.85)、(137.79±45.07)和(223.44±16.52)mg·min/L, Cmax为(0.29±0.01)、(0.46±0.06)和(0.73±0.05)mg/L, Vd为(59.23±3.62)、(37.51±5.76)和(38.36±9.15)L/kg。当腹腔注射15mg/kg的左旋甲氟喹后,在组织中均可检测到该化合物,说明左旋甲氟喹吸收速度快、分布广且可通过血脑屏障进入大脑。3.左旋甲氟喹非对映异构体LV02和LV03的药动学与组织分布的研究应用已建立的LC-MS方法来检测SD大鼠血浆与组织中的LV02和LV03这两种化合物的浓度。分别给予大鼠腹腔注射15mg/kg的LV02和LV03后,血浆中的药代动力学主要参数如下：AUC为(978.72±17.82)和(611.81±7.61)mg·min/L, Cmax为(2.59±0.27)和(2.02±0.12) mg/L, Vd为(13.17±0.59)和(19.72±1.95)L/kg。同时,在组织中均可检测到这两种化合物。说明这两种化合物吸收速度快、分布广,能透过血脑屏障进入大脑。4.左旋甲氟喹非对映异构体LV02和LV03的毒性初步研究观察LV02和LV03对SD大鼠的急性毒性反应,利用上下法对其半数致死剂量值进行计算,同时对相关生化指标进行检测。结果表明,通过软件AOT425StatPgm计算得到化合物LV02和LV03的半数致死剂量值都为98.11 mg/kg,可信置区间都为55～175 mg/kg。同时,实验组大鼠生化指标与对照组有统计学上的差异,但生化指标测量值均在正常参考值范围内。实验结果提示我们,这两种化合物的毒性均要小于左旋甲氟喹的毒性。同时,这两种化合物对于大鼠的心、肝及肾的功能并没有大的副作用。
【关键词】：药动学 组织分布 左旋甲氟喹 LV02 LV03
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-13
• 第—章 LC-MS分析方法的建立及方法学的验证13-29
• 摘要13
• 前言13-14
• 1 材料与仪器14-15
• 2 实验方法15-18
• 3 结果18-19
• 4 讨论19-22
• 版图与说明22-29
• 第二章 左旋甲氟喹的药动学与组织分布的研究29-40
• 摘要29
• 前言29-30
• 1 材料与方法30-32
• 2 结果32-33
• 3 讨论33-35
• 版图与说明35-40
• 第三章 左旋甲氟喹非对映异构体LV02和LV03的药动学与组织分布的研究40-52
• 摘要40
• 前言40-41
• 1 材料与方法41-43
• 2 结果43
• 3 讨论43-45
• 版图与说明45-52
• 第四章 左旋甲氟喹非对映异构体LV02和LV03的毒性初步研究52-61
• 摘要52
• 前言52-53
• 1 材料与仪器53-54
• 2 实验方法54-55
• 3 结果55-57
• 4 讨论57-59
• 版图与说明59-61
• 第五章 小结及展望61-63
• 第六章 文献综述63-69
• 参考文献69-73
• 已/待刊文章73-74
• 致谢74

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本文编号：340722