新型抗真菌先导化合物的设计、合成和活性研究

发布时间：2017-05-03 00:11

  本文关键词：新型抗真菌先导化合物的设计、合成和活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：过去二十年中,侵入性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)的发病率持续增长。临床应用的抗真菌药物均存在较大缺陷,例如疗效有限、抗菌谱窄,毒副作用大,药动学性质不理想,以及严重的耐药性。因此,发现新结构类型、新作用机制的抗真菌先导化合物具有重要意义。本论文包括三个部分：首先,设计合成新型含有哌啶嗯二唑侧链的三唑类化合物,以期发现高活性、低毒、抗菌谱广且无耐药性的新型三唑类抗真菌药物；其次,基于本课题组首次报道的新型咔啉类抗真菌先导化合物,进行骨架改造和提高水溶性的设计,以期发现具有体内活性的衍生物；最后,对于真菌靶标(1,3)-p-D-葡聚糖合成酶((1,3)-β-D-Glucan Synthase, GS),首次构建了药效团模型,该项工作将有助于发现新型GS小分子抑制剂。一、 具有哌啶嗯二唑侧链的三唑类抗真菌化合物的设计合成和抗真菌活性研究基于本课题组前期报道的苄氧哌啶类先导化合物,本文设计合成出一系列含有哌啶嗯二唑侧链的新型三唑类化合物。VA二唑环是具有类药性的优势结构,具有较好的水溶性和代谢稳定性,作为平面芳香环连接子,有利于C3侧链和羊毛甾醇14a-去甲基化酶(CYP51)的结合；此外引入VA二唑环是调节亲脂性、调节体内代谢性质的有效策略。基于以上思想,我们合成出25个三唑类化合物。大多数化合物表现出优秀、广谱的抗真菌活性,有7个化合物(6b-d,6g-h, 11a-b)对测试菌株的活性优于氟康唑。特别是化合物6g (MIC=0.031 μg/mL和化合物11b (MIC=0.016 μg/mL对白色念珠菌的抑制活性为氟康唑的8-16倍。同时,对于氟康唑无效的烟曲霉菌,大多数目标化合物显示出优良的抑制活性。分子对接研究表明,VA二唑与CACYP51(白色念珠菌CYP51)主要通过疏水作用和范德华力相互作用。值得一提的是,对于氟康唑耐药的白色念珠菌,该类化合物表现出较高的抑制活性。此外,该类化合物对菌丝形成有抑制作用；通过线虫模型的毒性测试,并未显示出毒性。因此可将其作为有前景的先导化合物进一步开发。二、基于咔啉类新型抗真菌先导化合物的设计合成和活性评价课题组前期报道了一类结构新颖的咔啉类抗真菌化合物,其中高活性化合物C38在杀真菌活性、真菌生物被膜实验、菌丝生长实验中显示了优秀活性。还通过透射电镜和GC-MS研究其作用机制,发现该化合物可能作用于真菌细胞壁。本章节基于C38进行两方面结构改造：(1)围绕A环进行骨架改造：包括改变N原子的位置,仲氨原子转化为酰胺,扩环等(2)基于C38的游离仲氨原子,接入多种氨基酸,制备水溶性衍生物。基于以上思想共合成目标化合物18个。对其进行体外抗真菌活性测试,发现四个化合物具有较好的体外活性。同时发现,丝氨酸衍生物B20在感染念珠菌的线虫模型中,表现出较好的体内活性。该结果也证实了咔啉类抗真菌衍生物可能会具有体内抗真菌活性,具有进一步研究的前景。三、基于活性配体构建GS小分子抑制剂的药效团模型GS抑制剂是目前最新一类抗真菌药物。然而,现有的上市药物均为脂肽类,存在合成难度大,不易口服,价格昂贵等缺陷。因此设计GS小分子抑制剂是当前抗真菌新药研发的前沿方向。由于GS晶体结构尚未解析,我们基于活性配体构建GS小分子抑制剂的药效团模型,指导GS小分子抑制剂的设计合成。通过文献调研,发现目前已经报道的GS小分子抑制剂有酸萜、哌嗪丙醇类、咖啡酸类、哒嗪酮类和取代苯胺类。其中哒嗪酮类与哌嗪丙醇类结构存在一定相似性,我们推测可能作用于GS的同一结构域。总结这两类化合物的结构和IC5o值,从已报道的100多个分子中选取6个活性分子作为训练集,利用Catalyst的HIPHOP模块构建药效团模型。最后,用Decoyset对药效团模型进行验证,结果显示该模型具有较强的区分能力。
【关键词】：抗真菌 三唑类 咔啉类 (1 3)-β-D-葡聚糖合成酶 药效团模型
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 缩略词表11-12
• 前言12-13
• 第一章 新型抗真菌先导结构的研究进展13-30
• 一、近年来报道的抗真菌靶点13-16
• 二、CYP51抑制剂的研究进展16-21
• 三、GS小分子抑制剂的研究进展21-27
• 四、展望27-28
• 五、参考文献28-30
• 第二章 具有哌啶VA二唑侧链的三唑类抗真菌化合物的设计合成和抗真菌活性研究30-59
• 一、设计思想32-33
• 二、化学合成33-35
• 三、体外抗真菌活性和体内毒性测试35-38
• 四、分子对接研究38-39
• 五、本章小结39
• 六、实验部分39-57
• 七、参考文献57-59
• 第三章 基于咔啉类新型抗真菌先导化合物的设计合成和抗真菌活性研究59-75
• 一、设计思想60
• 二、化学合成60-63
• 三、体外抗真菌活性和构效关系63
• 四、体内活性测试63-64
• 五、实验部分64-74
• 六、参考文献74-75
• 第四章 基于活性配体构建GS小分子抑制剂的药效团模型75-83
• 一、背景介绍75-76
• 二、实验方法76-79
• 三、结果和讨论79-81
• 四、本章小结81-82
• 五、参考文献82-83
• 读期间论文专利及获奖情况83-84
• 致谢84-85
• 附录85-131

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本文编号：341983