YT-14关键中间体优化合成与GLP-1受体别构调节剂的合成与活性评价

发布时间：2021-10-10 18:57

　　YT-14是我们组开发的具有广谱、高效抗多药耐药性格兰氏阴性菌候选药药物,它体内外对多药耐药性大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、不动杆菌、鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌均显示强大活性,具有很好的开发前景。（二苯甲氧基）-2-（1-（（1,3-二氧代异吲哚啉-2-基）氧基）-2-甲基丙基）吡啶1-氧化物,中间体10是合成YT-14的关键中间体,其合成相对复杂。本论对中间体10的合成工艺进行了优化,去除了冗余的上保护基及脱保护基的步骤,从原有路线的9步反应缩短到7步,将其总产率从3%提升到10%,且几乎不需要柱层析,并利用此路线完成了实验室百克级的合成。本研究工作对于YT-14的后续开发具有重要意义。GLP-1受体激动剂在中枢和外周神经系统均能发挥良好的神经保护作用,显示了其在治疗阿尔茨海默症、帕金森病等神经系统疾病中的潜在价值。本文以最新报道的具有抗帕金森作用的吲哚并吡啶酮类小分子GLP-1别构调节剂39为先导化合物,以提高活性,改善代谢为目的,设计合成了14个新型吲哚并吡啶酮类化合物,并评价了所有新化合物体外对GLP-1受体的激动和别构调节作用,结果表明部分化合物对GLP-1（7-36）a或GLP-... 

【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校

【文章页数】：116 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
中英文缩略词表
第一章 候选化合物YT-14 的研究背景
第二章 YT-14 关键中间体的优化研究及放量
    2.1 YT-14 关键中间体的已有基础研究
    2.2 YT-14 关键中间体的优化研究
        2.2.1 中间体11的优化研究
        2.2.2 中间体12的优化研究
        2.2.3 中间体13的优化研究
        2.2.4 中间体14的优化研究
        2.2.5 中间体15和 16 及目标产物10的合成
    2.3 反应机理分析
        2.3.1 中间体11的合成机理
        2.3.2 中间体12的合成机理
        2.3.3 中间体13的合成机理
        2.3.4 中间体15的合成机理
        2.3.6 中间体16的合成机理
        2.3.7 中间体10的合成机理
    2.4 总结与展望
第三章 小分子GLP-1 受体激动剂及别构调节剂研究概况
第四章 小分子GLP-1 受体别构调节剂合成及其活性评价
    4.1 先导化合物的由来
    4.2 先导化合物的结构改造及合成
    4.3 化合物活性测试原理及方法
    4.4 化合物活性评价及对比
    4.5 合成路线机理分析
        4.5.1 中间体 56g的合成机理
        4.5.2 中间体 57g的合成机理
        4.5.3 中间体 58g的合成机理
    4.6 总结与展望
第五章 实验部分
    5.1 YT-14 关键中间体的优化与放大量实验
    5.2 GLP-1R别构调节剂开发实验
致谢
参考文献
附录A YT-14 关键中间体优化研究与放量相关谱图
附录B GLP-1 受体别构调节剂的合成与活性评价相关谱图
攻读学位期间的研究成果
文献综述 GLP-1受体别构调节剂的发展与前景
    参考文献


【参考文献】：
期刊论文
[1]抗糖尿病药物有助于治疗阿尔茨海默病和帕金森病(英文)[J]. Christian Hlscher.  生理学报. 2014(05)
[2]治疗2型糖尿病的非胰岛素类药物的研究进展[J]. 刘永贵,田红,解学星,沈雪砚,陈常青.  现代药物与临床. 2013(02)
[3]GLP-1及其类似物的研究进展[J]. 李国慧,高如攀.  当代医学. 2011(08)
[4]肠促胰岛素在2型糖尿病治疗中的生理学和药理学特点[J]. 邹大进.  中国糖尿病杂志. 2009(03)
[5]GLP-1的生理作用与临床[J]. 杨红旺,刘洋,袁勃,孟雁.  中国糖尿病杂志. 2009(01)



本文编号：3428965