质子泵抑制剂在体内肠道吸收和生物分布的研究
发布时间：2021-10-30 07:31
目前在临床上,通过口服质子泵抑制剂（PPI）来抑制胃酸分泌过多是治疗与其相关胃肠道疾病的主要手段之一。然而,PPI在胃肠道酸性环境下极度不稳定,难以维持其原型分子结构,迄今为止很少有关于口服PPI体内吸收行为参数的研究资料。本实验中,我们首先研究了四种代表性的第二代PPI（包括艾普拉唑、艾普拉唑钠、雷贝拉唑钠和埃索美拉唑镁）在不同pH条件下随时间变化的降解率。然后建立了一种改良的大鼠原位单向肠灌流模型,使PPI在适当的温度和时间条件下能够保持足够高的稳定性。用低（5μg/mL）、中（20μg/mL）、高（40μg/mL）三种质量浓度的药物-酚红溶液分别对大鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠进行低流速（0.2 mL/min）单向灌流。使用高效液相色谱（HPLC）和液相二级质谱（LC-MS/MS）分析方法,检测、计算在不同时间点的灌流液中药物的浓度差和灌流过程中大鼠的血药浓度,获得口服PPI在大鼠肠道内的吸收行为参数,即表观渗透系数(Peff)、吸收速率常数（Ka）和稳态血药浓度(Css)。我们推测,十二指肠可能是所有口服PPI的...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：83 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
质子泵抑制剂的作用机理
浙江大学硕士学位论文引言31.3.3雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠（LBL-Na），化学名：2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠（2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-pyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benzoimidazole），分子式：C18H20N3NaO3S，分子量：381.42。1.3.4埃索美拉唑镁埃索美拉唑镁（ASM-Mg)，化学名：双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}－1H－苯并咪唑镁三水合物（Bis-S-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazolemagnesiumtrihydrate)，分子式：C34H36MgN6O6S2·3H2O，分子量：767.15。图1.2四种PPI的化学结构式。A：艾普拉唑；B：艾普拉唑钠；C：雷贝拉唑钠；D：埃索美拉唑镁。（A、D中红色五角星代表C-14标记位置。）Figure1.2ThechemicalstructuralformulasofthefourPPIs.A:Ilaprazole;B:Ilaprazolesodium;C:Rabeprazolesodium;D:Esomeprazolemagnesium.(Theredfive-pointedstarsinAandDrepresentthepositionoftheC-14mark.)
浙江大学硕士学位论文大鼠在体肠灌流吸收研究6化学降解[34,37]。在本实验中，考虑到PPI的极端化学不稳定性，传统的大鼠在体肠灌流模型（见图2.1）无法控制PPI在大鼠肠道中被吸收的同时自身也大量降解。于是我们考虑开发一种改良的大鼠在体单向灌流吸收模型来研究其吸收行为，使得PPI在整个大鼠肠道灌流实验时间内（约2h）可以保持足够高的化学稳定性。图2.1传统大鼠在体肠灌流模型示意图。图中字母“D、J、I、C”分别代表十二指肠、空肠、回肠和结肠。Figure2.1Theschemeoftraditionalinsituintestineabsorptionmodel.Theletters"D,J,I,C"inthisfigurerepresenttheduodenum,jejunum,ileum,andcolon,respectively.2.2试验试剂、仪器及实验动物2.2.1试剂艾普拉唑购自丽珠医药集团股份有限公司；艾普拉唑钠购自丽珠医药集团股份有限公司；雷贝拉唑钠购自珠海润都制药股份有限公司；右兰索拉唑购自杭州中美华东制药有限公司；埃索美拉唑镁购自湖北摆渡化学有限公司；酚红购自上海源叶生物科技有限公司；Kreb-Ringer’s缓冲液购自上海源叶生物科技有限公司；水合氯醛购自国药集团化学试剂有限公司；氢氧化钠购自国药集团化学试剂有限公司；肝素钠溶液购自上海源叶生物科技有限公司；生理盐水溶液购自杭州民生药业有限公司；磷酸二氢钠（分析纯）购自国药集团化学试剂有限公司；甲醇（色谱纯）购自美国TEDIA公司；乙腈（色谱纯）购自美国TEDIA公司；乙酸乙酯（分析纯）购自国药集团化学试剂有限公司；氨水（分析纯）购自杭州长征化学试剂有限公司；乙酸（分析纯）购自国药集团化学试剂有限公司，其他未
【参考文献】：
期刊论文
[1]外翻肠囊法研究葫芦素B胆盐磷脂混合胶束大鼠肠吸收动力学[J]. 程玲,申宝德,李娟娟,邱玲,沈刚,张利红,韩晋,袁海龙. 中国中药杂志. 2015(14)
[2]HPLC考察和厚朴酚在Caco-2细胞模型的转运特征[J]. 曾宝,吴安国,陈建南,赖小平. 中国中药杂志. 2011(10)
[3]小柴胡汤在Caco-2细胞模型的吸收特性和转运机制研究[J]. 鄢良春,刘青春,赵军宁,毕岳琦,易进海. 中国中药杂志. 2011(08)
[4]外翻肠囊法快速发现吴茱萸汤吸收成分群的研究[J]. 龚慕辛,王雅璕,宋亚芳,王智民,张启伟,王维皓,朱晶晶. 中国中药杂志. 2010(11)
本文编号：3466330
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：83 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
质子泵抑制剂的作用机理
浙江大学硕士学位论文引言31.3.3雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠（LBL-Na），化学名：2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠（2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-pyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benzoimidazole），分子式：C18H20N3NaO3S，分子量：381.42。1.3.4埃索美拉唑镁埃索美拉唑镁（ASM-Mg)，化学名：双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}－1H－苯并咪唑镁三水合物（Bis-S-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazolemagnesiumtrihydrate)，分子式：C34H36MgN6O6S2·3H2O，分子量：767.15。图1.2四种PPI的化学结构式。A：艾普拉唑；B：艾普拉唑钠；C：雷贝拉唑钠；D：埃索美拉唑镁。（A、D中红色五角星代表C-14标记位置。）Figure1.2ThechemicalstructuralformulasofthefourPPIs.A:Ilaprazole;B:Ilaprazolesodium;C:Rabeprazolesodium;D:Esomeprazolemagnesium.(Theredfive-pointedstarsinAandDrepresentthepositionoftheC-14mark.)
浙江大学硕士学位论文大鼠在体肠灌流吸收研究6化学降解[34,37]。在本实验中，考虑到PPI的极端化学不稳定性，传统的大鼠在体肠灌流模型（见图2.1）无法控制PPI在大鼠肠道中被吸收的同时自身也大量降解。于是我们考虑开发一种改良的大鼠在体单向灌流吸收模型来研究其吸收行为，使得PPI在整个大鼠肠道灌流实验时间内（约2h）可以保持足够高的化学稳定性。图2.1传统大鼠在体肠灌流模型示意图。图中字母“D、J、I、C”分别代表十二指肠、空肠、回肠和结肠。Figure2.1Theschemeoftraditionalinsituintestineabsorptionmodel.Theletters"D,J,I,C"inthisfigurerepresenttheduodenum,jejunum,ileum,andcolon,respectively.2.2试验试剂、仪器及实验动物2.2.1试剂艾普拉唑购自丽珠医药集团股份有限公司；艾普拉唑钠购自丽珠医药集团股份有限公司；雷贝拉唑钠购自珠海润都制药股份有限公司；右兰索拉唑购自杭州中美华东制药有限公司；埃索美拉唑镁购自湖北摆渡化学有限公司；酚红购自上海源叶生物科技有限公司；Kreb-Ringer’s缓冲液购自上海源叶生物科技有限公司；水合氯醛购自国药集团化学试剂有限公司；氢氧化钠购自国药集团化学试剂有限公司；肝素钠溶液购自上海源叶生物科技有限公司；生理盐水溶液购自杭州民生药业有限公司；磷酸二氢钠（分析纯）购自国药集团化学试剂有限公司；甲醇（色谱纯）购自美国TEDIA公司；乙腈（色谱纯）购自美国TEDIA公司；乙酸乙酯（分析纯）购自国药集团化学试剂有限公司；氨水（分析纯）购自杭州长征化学试剂有限公司；乙酸（分析纯）购自国药集团化学试剂有限公司，其他未
【参考文献】：
期刊论文
[1]外翻肠囊法研究葫芦素B胆盐磷脂混合胶束大鼠肠吸收动力学[J]. 程玲,申宝德,李娟娟,邱玲,沈刚,张利红,韩晋,袁海龙. 中国中药杂志. 2015(14)
[2]HPLC考察和厚朴酚在Caco-2细胞模型的转运特征[J]. 曾宝,吴安国,陈建南,赖小平. 中国中药杂志. 2011(10)
[3]小柴胡汤在Caco-2细胞模型的吸收特性和转运机制研究[J]. 鄢良春,刘青春,赵军宁,毕岳琦,易进海. 中国中药杂志. 2011(08)
[4]外翻肠囊法快速发现吴茱萸汤吸收成分群的研究[J]. 龚慕辛,王雅璕,宋亚芳,王智民,张启伟,王维皓,朱晶晶. 中国中药杂志. 2010(11)
本文编号：3466330
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