麝香酮减轻多柔比星心毒性作用的初步研究
发布时间：2021-11-04 04:54
目的:评估麝香酮（muscone）对多柔比星（doxorubicin,DOX）诱导的心毒性作用的影响,并探讨其可能机制。方法:成年雄性C57BL/6小鼠24只,随机分为4组:生理盐水组（control组,4只）、生理盐水+麝香酮组（muscone组,4只）、多柔比星+生理盐水组（DOX组,8只）和多柔比星+麝香酮组（DOX+muscone组,8只）,药物处理后饲养5周,于药物处理前、药物处理后第2周、第5周心超检测左室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）,第6周处死小鼠分离心脏组织,通过免疫组织化学染色、实时定量聚合酶链反应（quantitative real time polymerase chain reaction,qRT-PCR）检测Bax、Bcl-2、cleaved-caspase-3的表达水平。H9C2细胞分4组（control组、muscone组、DOX组、DOX+muscone组）,药物处理24 h,Western blot检测Bax、Bcl-2、caspase-3、cleaved-caspase-3的表达水平。结果...
【文章来源】：南京医科大学学报(自然科学版). 2020,40(05)北大核心CSCD
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
麝香酮对多柔比星诱导的H9C2细胞活力及凋亡的影响
多柔比星是临床常见化疗药物，对部分肿瘤极为有效，包括乳腺癌等，但其心毒性限制了其在临床的应用。许多分子（主要是调节多柔比星代谢、氧化应激、细胞凋亡、自噬和坏死相关分子）导致其心毒性[8]。凋亡作为主要机制之一历来是多柔比星心毒性治疗方面的研究热点。在本研究中，分析实验数据发现麝香酮可以抑制多柔比星诱导的小鼠心肌损害。进一步研究表明麝香酮可以通过抑制多柔比星诱导的心肌细胞凋亡从而改善小鼠心功能。同时，体外研究表明麝香酮可以抑制多柔比星诱导H9C2细胞凋亡相关蛋白表达。图3 麝香酮对多柔比星诱导的小鼠心肌细胞凋亡的影响
图2 麝香酮对多柔比星诱导的小鼠心功能的影响凋亡主要有3条经典信号通路：外源途径、内源（线粒体）途径、内质网途径[9]，而Bcl家族主要参与线粒体途径调控。多柔比星化疗导致氧化应激增加、细胞凋亡和线粒体功能障碍[10]，从而激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK），对多种下游靶点如c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）、P53、mtorc1的调节，从而促进其下游机制的进行，引起心肌细胞凋亡[11-12]。本研究发现，麝香酮抑制了多柔比星诱导的Bcl-2减少，及Bax、cleaved-caspase3的升高。而Bcl-2家族（包括抗凋亡因子Bcl-2、BclXL、Bcl-W、mcl1和促凋亡因子Bax、Bak1等）在P53影响下调节线粒体外膜通透，使线粒体膜间隙中的可溶性蛋白（如细胞色素c）弥散到细胞胞浆中。细胞色素c导致凋亡蛋白酶活化因子1(apoptotic protease activating factor-1,APAF1）寡聚形成caspase活化复合物（凋亡小体）。这结合促进了启动子caspase-9的激活，进而激活了caspase-3和caspase-7，这些caspase-3和caspase-7可裂解多种底物，从而诱发凋亡表型[13]。此外，当P53表达被抑制时，可使心脏组织Bax和caspase-3表达下调[14]。麝香酮有可能是通过P53、AMPK相关通路对多柔比星诱导的Bcl-2、Bax表达产生影响，其机制还需进一步论证。已有文献报道，Bcl-2、Bcl-XL参与了与Beclin-1的相互作用，影响细胞的自噬与凋亡[15]。Beclin-1具有Bcl-2同源性（Bcl-2 homology,BH)3结构域，其BH3结构域可与BH3受体结合，抑制抗凋亡的Bcl-2蛋白，如Bcl-2和Bcl-XL，或激活促凋亡的Bcl-2家族成员，如Bax和Bak。另一方面，Beclin-1作为Ⅲ类磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）复合物的组成部分，在自噬小体形成中起关键作用[16],Bcl-2与Beclin-1的结合会降低Beclin-1激活自噬的能力[17]。麝香酮与多柔比星诱导的细胞自噬、自噬与凋亡的相关作用及其机制也有待进一步研究。
本文编号：3475046
【文章来源】：南京医科大学学报(自然科学版). 2020,40(05)北大核心CSCD
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
麝香酮对多柔比星诱导的H9C2细胞活力及凋亡的影响
多柔比星是临床常见化疗药物，对部分肿瘤极为有效，包括乳腺癌等，但其心毒性限制了其在临床的应用。许多分子（主要是调节多柔比星代谢、氧化应激、细胞凋亡、自噬和坏死相关分子）导致其心毒性[8]。凋亡作为主要机制之一历来是多柔比星心毒性治疗方面的研究热点。在本研究中，分析实验数据发现麝香酮可以抑制多柔比星诱导的小鼠心肌损害。进一步研究表明麝香酮可以通过抑制多柔比星诱导的心肌细胞凋亡从而改善小鼠心功能。同时，体外研究表明麝香酮可以抑制多柔比星诱导H9C2细胞凋亡相关蛋白表达。图3 麝香酮对多柔比星诱导的小鼠心肌细胞凋亡的影响
图2 麝香酮对多柔比星诱导的小鼠心功能的影响凋亡主要有3条经典信号通路：外源途径、内源（线粒体）途径、内质网途径[9]，而Bcl家族主要参与线粒体途径调控。多柔比星化疗导致氧化应激增加、细胞凋亡和线粒体功能障碍[10]，从而激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK），对多种下游靶点如c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）、P53、mtorc1的调节，从而促进其下游机制的进行，引起心肌细胞凋亡[11-12]。本研究发现，麝香酮抑制了多柔比星诱导的Bcl-2减少，及Bax、cleaved-caspase3的升高。而Bcl-2家族（包括抗凋亡因子Bcl-2、BclXL、Bcl-W、mcl1和促凋亡因子Bax、Bak1等）在P53影响下调节线粒体外膜通透，使线粒体膜间隙中的可溶性蛋白（如细胞色素c）弥散到细胞胞浆中。细胞色素c导致凋亡蛋白酶活化因子1(apoptotic protease activating factor-1,APAF1）寡聚形成caspase活化复合物（凋亡小体）。这结合促进了启动子caspase-9的激活，进而激活了caspase-3和caspase-7，这些caspase-3和caspase-7可裂解多种底物，从而诱发凋亡表型[13]。此外，当P53表达被抑制时，可使心脏组织Bax和caspase-3表达下调[14]。麝香酮有可能是通过P53、AMPK相关通路对多柔比星诱导的Bcl-2、Bax表达产生影响，其机制还需进一步论证。已有文献报道，Bcl-2、Bcl-XL参与了与Beclin-1的相互作用，影响细胞的自噬与凋亡[15]。Beclin-1具有Bcl-2同源性（Bcl-2 homology,BH)3结构域，其BH3结构域可与BH3受体结合，抑制抗凋亡的Bcl-2蛋白，如Bcl-2和Bcl-XL，或激活促凋亡的Bcl-2家族成员，如Bax和Bak。另一方面，Beclin-1作为Ⅲ类磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）复合物的组成部分，在自噬小体形成中起关键作用[16],Bcl-2与Beclin-1的结合会降低Beclin-1激活自噬的能力[17]。麝香酮与多柔比星诱导的细胞自噬、自噬与凋亡的相关作用及其机制也有待进一步研究。
本文编号：3475046
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