具有肿瘤酸性微环境靶向功能的植物毒素Gelonin的生物合成

发布时间：2021-12-24 04:42

　　Gelonin是从大戟科植物何首乌（Gelonium multiflorum）种子中分离出来的一种植物毒素。它属于I型核糖体失活蛋白,可以通过切割真核28S核糖体RNA 4324位点的腺嘌呤,诱导核糖体不可逆失活,从而抑制蛋白质合成。Gelonin缺少与细胞膜结合的结构域,因此它对完整的细胞是相对无毒的。尽管少量的Gelonin可以通过内吞方式进入细胞,抑制蛋白质的合成,促进细胞凋亡,但是细胞摄取量很低,而且缺乏组织特异性。因此提高Gelonin的细胞内化效率,同时增强其对肿瘤细胞的靶向性,对于提高其抗肿瘤活性是至关重要的。由于肿瘤细胞的Warburg效应,肿瘤微环境pH值要略低于正常组织。根据肿瘤细胞由于形成酸性微环境,低pH插入肽（pH low insertion peptide,pHLIP）可以在酸性条件下形成跨膜α螺旋,将其C端插入细胞膜且不会破坏细胞膜的通透性。本课题通过原核表达系统成功表达了重组Gelonin（recombinant gelonin,rGel）以及由硫氧还蛋白标签（Trx）、pHLIP和Gelonin组成的重组蛋白Trx-pHLIP-Gelonin（TpG）... 

【文章来源】：山西大学山西省

【文章页数】：70 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

核糖体失活蛋白（RIPs）的作用机制

3 肿瘤酸性微环境与 pHLIP3.1 肿瘤酸性微环境除了细胞形态变化和功能损失，正常细胞转变为癌细胞的另一个明显变化是能量代谢。因此，能量代谢失调被认为是癌症的标志之一[25]。众所周知，在肿胞中葡萄糖代谢异常，最为显著的糖代谢异常是糖酵解。如图 1.2 所示，在有氧下，非增殖（分化）组织首先通过糖酵解将葡萄糖代谢为丙酮酸，然后丙酮酸线粒体中被氧化磷酸化为二氧化碳。在这个过程中，氧气是不可或缺的，因为要作为电子的最终受体，使葡萄糖可以完全被氧化，从而为机体提供能量。当供给不足时，糖酵解产生的丙酮酸不进入三羧酸循环，而是进一步氧化产生乳无氧糖酵解）。在癌细胞中，无论是否有氧气存在，更倾向于将大多数丙酮酸转乳酸（有氧糖酵解）[26,27]。近一个世纪前研究发现肿瘤细胞具有更高的葡萄糖率。大多数癌细胞不论氧气供给是否充足，都会产生大量乳酸，这种将葡萄糖为乳酸的现象称为 Warburg 效应或有氧糖酵解[28]。

第一章 文献综述累的乳酸无法清除，因此细胞外 pH 值降低。在正常组织细胞外 pH 约为 7.4，肿瘤细胞外 pH 通常低于 7.0，有时甚至达到 6.3[29]。肿瘤细胞中乳酸的大量积累临床上表现为酸中毒[30]。肿瘤酸中毒可以促进肿瘤细胞向周围正常组织侵袭，该过程主要是通过解除与细胞的接触、降解细胞外基质以及促进肿瘤细胞迁移来实现。这些酸中毒诱变化也有利于肿瘤细胞进入血液循环。由于细胞处于酸性微环境中，循环肿瘤在新宿主组织中的黏附和侵袭性增强，导致肿瘤细胞向远处迁移[31-36]。图 1.3 展肿瘤酸性微环境对肿瘤细胞迁移的影响，首先局部肿瘤细胞侵袭，生成新血管次肿瘤细胞分离，内渗到血液循环系统中，最后肿瘤细胞粘附在内皮细胞上，迁移和入侵[37]。

【参考文献】：
期刊论文
[1]国家癌症中心:我国癌症医疗花费年超2200亿元[J].   上海医药. 2019(03)



本文编号：3549837