新型BTK抑制剂抗类风湿性关节炎的发现研究

发布时间：2022-01-03 06:00

　　Bruton酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase,BTK）是一种非受体酪氨酸激酶,在B细胞发育过程中起着重要作用,并且在多种B细胞恶性血液肿瘤中高表达,是抗肿瘤药物的热门靶点之一。目前已有Ibrutinib和ACP-196获批上市,多个候选药物处于临床实验阶段。Ibrutinib已被FDA批准用于B细胞恶性肿瘤和抗移植型宿主病（GCHD）的临床治疗;第二代BTK小分子抑制剂ACP-196也在2017年被FDA批准用于套细胞淋巴瘤（MCL）治疗,同时其在自身免疫方面的治疗也处于临床二期阶段。本研究以Ibrutinib和ACP-196为阳性药物进行结构优化,从分子、细胞和动物水平对300多个改造化合物进行活性评价和机制研究,再结合整体动物水平的成药性评价,以期获得具有自主知识产权的创新候选药物。首先,在分子水平上测试改造化合物对BTK激酶抑制活性,其中41个化合物IC₅₀小于10nM;对42个分子活性小于10nM化合物在细胞水平进行细胞增殖抑制实验(IC₅₀小于10nM),得到12个IC₅₀小于10nM的... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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类风湿性关节炎发病机理[2]

BTK属于非受体酪氨酸激酶TEC(tyrosine kinase expressed in hepatocellularcarcinoma)激酶家族成员。人的BTK基因在染色体全长为37.5kb，编码659个氨基酸，BTK激酶结构中包含5个主要结构域（图1-1A），从N末端开始分别是PH结构域，TH结构域，SH3结构域，SH2结构域和Kinase结构域[2]。PH结构域，TH结构域，SH3结构域，SH2结构域和Kinase结构域识别并结合多种信号分子

华东师范大学硕士学位论文BTK而激活，从而调控B细胞的生长和增殖；在细胞内可以通过BTK激酶BAP-135等转录因子及转录活性，进而调控跟B细胞增殖凋亡相关蛋白表达；激酶还可以通过激活ARID家族转录因子，从而调控免疫球蛋白的表达等[1]。还参与过敏反应，当细胞在受到抗原首次刺激时B细胞产生IgE，IgE的Fc段可高亲和受体FCεRI结合。当细胞再次受到同样的抗原刺激时，与首次所产生的互结合，活化细胞表面的FCεRI，BCR信号通路的Syk激酶被激活，从而激活B号通路，最终细胞释放促炎介质，介导过敏反应的发生。


本文编号：3565713