抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶及其耐药细菌的表征与抑制研究

发布时间：2022-01-05 13:08

　　抗生素是治疗细菌感染最有效的药物之一。然而,抗生素的过度使用加剧了耐药细菌的产生,使得原本有效的抗生素失去其治疗效果。耐药细菌产生耐药性的重要机理之一是表达β-内酰胺酶（β-lactamases,βLs）,βLs几乎可以水解所有的β-内酰胺类抗生素,如青霉素类,头孢菌素类,碳氢酶烯类抗生素。目前,已经研发了可用于临床的丝氨酸β-内酰胺酶（Serineβ-lactamases,SβLs）抑制剂,如克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦等。由于金属β-内酰胺酶（metalloβ-lactamases,MβLs）变异快速,至今研发MβLs抑制剂仍然存在着很大的困难。因此,开发有效的MβLs抑制剂,建立快速、实时监测MβLs活性及其抑制的方法成为抗生素耐药研究的热点问题,这些研究对于耐药细菌的诊断及其抑制具有重要的理论意义及应用价值。基于此,本研究的主要内容如下:1.获得高纯度的MβLs,研究MβLs抑制剂并探究其抑制机理是应对抗生素耐药问题的理想策略。为了开发广谱型MβLs抑制剂并揭示其抑制机理,在本工作中,首先成功地表达、纯化了三个不同亚族的六种MβLs:包括NDM-1,VIM-2,IMP-1,Bla... 

【文章来源】：西北大学陕西省 211工程院校

【文章页数】：143 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

抗生素的发现史[6]

2图 1-2 抗生素的化学结构式Figure 1-2 The structures of some major antibiotics.抗生素的作用机制生素的作用位点包括细菌的细胞壁、细胞膜、蛋白质的合成，DNA 和 R以及叶酸的代谢等方面。表 1-1 列出了代表性抗生素及其作用机制。第是抑制细菌细胞壁的合成，这类抗生素主要是 β-内酰胺类抗生素，也是的一类抗生素，例如青霉素类、碳青霉烯类和头孢菌素类等抗生素；第

发病率增加了一倍。科学家们比较了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）的治疗成本发现，感染 MRSA 的死亡率几乎增加了三倍（21%对 8%），与 MRSA 相关的经济成本增加了 22%，治疗费用数以百万美元计[9]。另一项研究估计，根据死亡人数，每年的经济损失为 1.5 至 300 亿美元[10]。尽管已经在开发新抗生素方面取得了进展，但抗生素耐药仍然是一个巨大的临床医学危机。1.2 β-内酰胺类抗生素1.2.1 β-内酰胺类抗生素的杀菌机理目前临床上使用最早、数量最多、应用也最为广泛的抗生素为 β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类抗生素[12]，这类抗生素的结构非常相似，都含有一个 β-内酰胺四元环的母核结构（图 1-3），具有杀菌活性强、毒性低、适用症广及疗效好的特点。

【参考文献】：
博士论文
[1]MβLs和VanX的纯化表征与新型荧光万古霉素的合成及其耐药细菌的抑制研究[D]. 刘成程.西北大学 2013
[2]耐药基因mecA阻断策略逆转MRSA及MRSE耐药性的研究[D]. 孟静茹.第四军医大学 2008



本文编号：3570405