共递送吉西他滨和多西他赛脂质纳米复合物的制备和药效学研究

发布时间：2022-01-19 06:29

　　本论文主要从以下三个方面进行研究:（1）共递送吉西他滨和多西他赛脂质纳米复合物的制备、表征和体外评价GEM在DMSO溶剂环境中,在催化剂DCC和DMAP作用下,和HA发生酯化反应脱水缩合,一步法合成了吉西他滨-透明质酸前药结合物HA-GEM,通过1H-NMR和FT-IR表征了化合物的化学结构,表明化合物合成成功,修饰率为11.83%,换算成质量比为18.61%,载药量较高。同时,用DOTAP和胆固醇作为载体材料,采用薄膜水化法制备了载DTX阳离子脂质体,TEM照片显示,制备的DTX-CLs外观圆整,分散性较好,HPLC法测得载药量6.15 ± 0.08%,包封率为 85.98 ± 1.59%,粒径为 149.9 ±4.6 nm,PDI 0.19 ±0.02,zeta 电势 33.3± 4.6 mV,表面电势较高,溶液稳定性好。由于制备的HA-GEM前药水溶性良好,在溶液中以聚阴离子大分子形式存在,通过将HA-GEM与DTX-CLs在水溶液中缓慢搅拌后孵育,二者通过电荷相互吸引作用制备了共载GEM和DTX的脂质纳米复合物Combo NCs。Combo NCs的粒径增加到 186.7 ± ... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：109 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１?ＧＥＭ入胞激活和代谢失活的分子机制

图２?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ的抗肿瘤机制示意图。Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ通过被ＭＤＡ－ＭＢ－２３１??细胞上ＣＤ４４受体靶向摄取进入细胞内溶酶体，然后在ｐＨ?５．０和ＨＡ酶共同作用??下释放ＧＥＭ和ＤＴＸ，进入细胞质的ＤＴＸ能够调节ＣＤＡ／ｄＣＫ平衡，使ｄＣＫ表??达上升，ＣＤＡ表达下降，从而使ＧＥＭ活性产物增多，增强ＧＥＭ的药效。??Ｆｉｇｕｒｅ?２?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ｔｈｅ?ａｎｔｉｔｕｍｏｒ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ．??Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ?ａｒｅ?ｔａｒｇｅｔｅｄ?ｔｏ?ｅｎｔｅｒ?ｉｎｔｏ?ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ?ｂｙ?ＣＤ４４?ｒｅｃｅｐｔｏｒ?ｏｎ??ＭＤＡ－ＭＢ－２３１?ｃｅｌｌｓ，?ａｎｄ?ｔｈｅｎ?ｒｅｌｅａｓｅ?ＧＥＭ?ａｎｄ?ＤＴＸ?ｕｎｄｅｒ?ｔｈｅ?ｃｏｍｂｉｎｅｄ?ａｃｔｉｏｎ?ｏｆ??ｐＨ?５．０?ａｎｄ?ＨＡ?ｅｎｚｙｍｅｓ．?ＤＴＸ?ｅｎｔｅｒｉｎｇ?ｔｈｅ?ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?ｃａｎ?ｒｅｇｕｌａｔｅ?ＣＤＡ／ｄＣＫ??ｂａｌａｎｃｅ．?Ｔｈｅ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｄＣＫ?ｗａｓ?ｉｎｃｒｅａｓｅｄ，?ａｎｄ?ｔｈｅ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ＣＤＡ?ｗａｓ??ｄｅｃｒｅａｓｅｄ．?Ａｓ?ａ?ｒｅｓｕｌｔ，?ｔｈｅ?ｐｒｏｄｕｃｔ?ｏｆ?ＧＥＭ?ａｃｔｉｖｉｔｙ?ｗａｓ?ｉｎｃｒｅａｓｅｄ，?ｔｈｅｒｅｂｙ?ｅｎｈａｎｃｉｎｇ??ｔｈｅ?ｅｆｆｉｃａｃｙ?ｏｆ?ＧＥＭ．??

图１－２?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ的制备方法和ＧＥＭ药物释放示意图。（Ｉ）通过化学反应合成??ＨＡ－ＧＥＭ；?（ＩＩ）通过薄膜水化法制备ＤＴＸ－ＣＬｓ；?（ＩＩＩ）通过ＤＯＴＡＰ的季铵阳离??子和ＨＡ的羧基阴离子静电吸引作用制备了?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ；?（ＩＶ）溶酶体中的酸性??环境引起ＨＡ－ＧＥＭ酯键断裂，释放出游离ＧＥＭ。??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ?ｍｅｔｈｏｄｓ?ｏｆ?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ?ａｎｄ?ａｃｉｄ??ｃｌｅａｖａｇｅ?ｏｆ?ＨＡ－ＧＥＭ?ｔｏ?ｒｅｌｅａｓｅ?ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ．?（Ｉ）?Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ｏｆ?ＨＡ－ＧＥＭ?ｂｙ?ｃｈｅｍｉｃａｌ??ｒｅａｃｔｉｏｎ．?（ＩＩ）?Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＤＴＸ－ＣＬｓ?ｂｙ?ｔｈｉｎ－ｆｉｌｍ?ｈｙｄｒａｔｉｏｎ?ｍｅｔｈｏｄ．?（Ｉｌｌ）??Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ?ｏｆ?Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ?ｂｙ?ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ?ａｔｔｒａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ａｍｍｏｎｉｕｍ?ｃａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＤＯＴＡＰ??ａｎｄ?ｃａｒｂｏｘｙｌ?ａｎｉｏｎ?ｏｆ?ＨＡ．?（ＩＶ）?Ａｃｉｄｉｃ?ｍｉｌｉｅｕ?ｉｎ?ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ?ｔｒｉｇｇｅｒｓ?ｃｌｅａｖａｇｅ?ｏｆ?ｅｓｔｅｒ??ｂｏｎｄ?ａｎｄ?ｉｎｄｕｃｅｓ?ｒｅｌｅａｓｅ?ｏｆ?ＧＥＭ．??（见实验记录０００３３６８－ｐ４７）??２．?３?ＤＴＸ－ＣＬｓ和Ｃｏｍｂｏ?ＮＣｓ的物理化学性质表征??


本文编号：3596379