1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺类LSD1抑制剂的合成与构效关系研究

发布时间：2022-01-20 15:10

　　赖氨酸特异性去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1,LSD1）是一个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖的氨基氧化酶,能够特异性去除组蛋白H3K4和H3K9的单、双甲基化。LSD1在人类急性髓细胞白血病（AML）细胞中过量表达,在白血病的发生和发展中起促进作用。应用小分子LSD1抑制剂能够抑制白血病干细胞的增殖潜能,促使终端骨髓分化,从而起到抑制AML的效果。因此,LSD1是治疗AML的有效靶点,开发新型的LSD1抑制剂是治疗AML的新途径。反苯环丙胺（TCP）是一类口服抗抑郁药,能抑制LSD1的同源蛋白MAO A和MAO B。研究表明TCP也是具有一定活性的LSD1抑制剂,目前已报道了一大批TCP衍生物作为LSD1抑制剂,其中ORY-1001作为治疗AML的孤儿药物进入临床ⅡA期研究。TCP的三元环构型可能对LSD1抑制活性和对MAO的选择性存在影响,本文采用构象限制的策略,以TCP为基础,利用五元环构象来限制苯环和三元环,合成了一系列新型的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物,并测试其LSD1和同源酶活性,发现构象限制后的1,1a,6,... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：94 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

LSD1的结构(A)LSD1的结构域[31]

【参考文献】：
硕士论文
[1]人赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1小分子抑制剂的发现[D]. 苏明波.华东师范大学 2014



本文编号：3599046