氟喹诺酮嘧啶衍生物的合成与抗肿瘤活性研究
发布时间：2022-01-24 08:44
传统的治疗癌症手段有:手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、中药疗法等。其中化疗是最多见且有效的手段之一。化疗作为全身性治疗癌症的药物,在发挥疗效的同时对正常细胞有一定的损害,且肿瘤细胞对化疗药物的耐药性常常导致化疗失败,因此开发出具有靶向性、低毒副作用、患者方便的新型抗肿瘤药物仍具有十分广阔的前景。氟诺酮类抗菌药因其具有抗菌活性好、耐药率低、体内分布广、抗菌谱广等优良特性,在临床上广泛用于各种细菌感染的治疗。氟诺酮抗菌药的代表药物有环丙沙星和诺氟沙星。氟喹诺酮是通过DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ来发挥抗菌作用。研究表明拓扑异构酶也是抗肿瘤重要的靶点,且已有拓扑异构酶抑制剂上市,如喜树碱、依托泊苷、阿霉素和米托蒽醌等。构效关系表明:氟喹诺酮C-3羧基被认为是抗菌必不可少的基团,却不是抗肿瘤必要的基团。因此对氟喹酮类化合物进行C-3位的修饰改造,有望将其抗菌作用转变为抗肿瘤作用。靶向药物因其具有副作用小、针对性强以及患者方便等诸多优点,成为了抗肿瘤研究的热点。其中小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂（PTK IS）的研究最为火热。在小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂化合物的结构类型中（喹啉类、嘧啶胺及嘧啶类、...
【文章来源】：河南大学河南省
【文章页数】：110 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
喹诺酮类化合物的基本骨架及肿瘤构效关系
氟喹诺酮嘧啶衍生物的合成与抗肿瘤活性研究121.4.3嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂作为一个高效药效基团，嘧啶及氨基嘧啶基团在PTKIs中也大量存在，尤其在抗肿瘤方面起到显著的治疗作用，比如作用BCR-ABl的Imatinib、Erlotinib和Dasatinib在治疗慢性粒细胞白血病（CML）方面有很好的疗效[49]。作用JAK的Rusotinib[50]是诺华公司生产的第一个治疗原发性骨髓纤维化症（PMF）的药物。作用VEGFR-2的Pazopanib是治疗结肠癌和非小细胞肺癌的一线药物。目前还有很多嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂在研发中。Pazopanib[51]是一种小分子吲唑并嘧啶2,4-二氨基的泛激酶抑制剂，作用VEGFR-2，与VEGFR激酶家族成员具有良好的抑制活性，与酪氨酸激酶受体PDGFRβ和C–Kit关系密切。Pazopanib（图1-8）的构效关系表明[52]：2-氨基嘧啶和腺嘌呤口袋结合，吲唑和亲脂性口袋结合，嘧啶N-1和C-2苯胺N-H能与VEGFR-2催化位点的Cys919的多肽骨架酰胺形成氢键的作用，说明嘧啶环的重要性。Pazopanib临床用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。临床显示其在体内有广谱的抗癌活性，并降低耐药性。图1-8帕唑帕尼的化学结构FormTrendsinPharmacologicalSciences,2015,36(7):422-439孙玉云[53]等人将两类稠和脂环替换帕唑帕尼结构的嘧啶环（图1-9），设计合成了帕唑帕尼衍生物，大部分衍生物对酪氨酸激酶VEGFR、PDGFR-β、C–Kit和FGFR-1几乎没有活性，研究表明嘧啶环对帕唑帕尼起到非常重要的作用。图1-9
第一章前言13Imatinib[54-55]是第一个上市的吡啶并嘧啶的酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼（图1-10）有三个结合口袋，吡啶并嘧啶部分与Met318铰链残基形成一个氢键，甲基占据一个疏水口袋，甲苯基氨基嘧啶的氨基与Thr315的守门员残基形成一个氢键，末端的哌嗪苯基在变构口袋，形成DFG的翻转构象，哌嗪胺与His361和Ile360形成双配位离子相互作用。Imatinib在治疗CML、GIST、NSCLC等实体瘤方面都有应用。图1-10伊马替尼的化学结构和它作用BCR-Abl的模型以及共晶结构FormTrendsinPharmacologicalSciences,2015,36(7):422-439GauravJoshi[56]等人基于结构设计合成了可逆的EGFR抑制剂嘧啶类衍生物（图1-11），显示了极好的抗癌活性，在肝癌、结肠癌和乳腺癌细胞中，抑制细胞的范围达了微摩尔水平（3.2-9μmol·mL－1）。其中a增加了亚G1期细胞死亡的数量。ab图1-11宋攀攀[57]等人根据生物活性的亚拼接原理，以嘧啶环为基本母核，设计合成了一系列2,4,6-三取代的嘧啶衍生物（图1-12），在体外对人类四种癌细胞MGC-803（胃癌细胞）、EC-109（食管癌细胞）、HepG2（肝癌细胞）和MDA-MB-231（乳腺癌细胞）进行抗肿瘤活性评价。其中化合物B对MGC-803和MDA-MB-231IC50值分别为0.
【参考文献】：
期刊论文
[1]喹诺酮-唑杂合体在抗肿瘤领域的研究进展（一）[J]. 马西灿,冯连顺,刘明亮,郭慧元. 国外医药(抗生素分册). 2019(03)
[2]喹诺酮杂合体的抗肿瘤活性研究进展(二)[J]. 王奥雨,冯连顺,刘明亮,郭慧元. 国外医药(抗生素分册). 2019(03)
[3]2,4,6-三取代嘧啶衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究[J]. 宋攀攀,栗娜,崔飞,辛景超,张孝松,曹钦坡,王超杰,戴文杰,孟祥川,刘梦,常通航,柳晴怡,孙月红,可钰,张秋荣,刘宏民. 有机化学. 2017(10)
[4]喹诺酮类药物母环合成及结构修饰综述[J]. 赵飞超,杨建锋,贺文彪,董登峰,王裕丰. 山东化工. 2015(14)
[5]小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成研究进展[J]. 赵迎春,张前军,卢永仲,陈海燕. 化学研究. 2014(04)
[6]DNA拓扑异构酶抑制剂[J]. 杜可杰,王忆,梁捷雯,计亮年,巢晖. 化学进展. 2013(04)
[7]氟喹诺酮C3羧基等排体的合成及抗肿瘤抗菌活性Ⅰ.诺氟沙星酰腙衍生物[J]. 胡国强,侯莉莉,王国强,段楠楠,温晓漪,曹铁耀,黄文龙. 中国药科大学学报. 2012(04)
[8]喹诺酮抗肿瘤活性及构效关系研究进展[J]. 吕凯,冯连顺,刘明亮,郭慧元. 中国医药工业杂志. 2010(06)
[9]全球抗肿瘤药研究新进展[J]. 林能明. 中国药房. 2010(14)
[10]喹诺酮类抗肿瘤药物的研究进展[J]. 王晓天,张建宾,雷英杰. 中国药学杂志. 2004(12)
硕士论文
[1]氟喹诺酮C-3（绕丹宁不饱和酮）酰胺衍生物的合成与抗肿瘤活性研究[D]. 高留州.河南大学 2016
[2]基于Pazopanib的me-too类药物的设计、合成及其激酶活性研究[D]. 孙玉云.华东理工大学 2013
本文编号：3606266
【文章来源】：河南大学河南省
【文章页数】：110 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
喹诺酮类化合物的基本骨架及肿瘤构效关系
氟喹诺酮嘧啶衍生物的合成与抗肿瘤活性研究121.4.3嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂作为一个高效药效基团，嘧啶及氨基嘧啶基团在PTKIs中也大量存在，尤其在抗肿瘤方面起到显著的治疗作用，比如作用BCR-ABl的Imatinib、Erlotinib和Dasatinib在治疗慢性粒细胞白血病（CML）方面有很好的疗效[49]。作用JAK的Rusotinib[50]是诺华公司生产的第一个治疗原发性骨髓纤维化症（PMF）的药物。作用VEGFR-2的Pazopanib是治疗结肠癌和非小细胞肺癌的一线药物。目前还有很多嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂在研发中。Pazopanib[51]是一种小分子吲唑并嘧啶2,4-二氨基的泛激酶抑制剂，作用VEGFR-2，与VEGFR激酶家族成员具有良好的抑制活性，与酪氨酸激酶受体PDGFRβ和C–Kit关系密切。Pazopanib（图1-8）的构效关系表明[52]：2-氨基嘧啶和腺嘌呤口袋结合，吲唑和亲脂性口袋结合，嘧啶N-1和C-2苯胺N-H能与VEGFR-2催化位点的Cys919的多肽骨架酰胺形成氢键的作用，说明嘧啶环的重要性。Pazopanib临床用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。临床显示其在体内有广谱的抗癌活性，并降低耐药性。图1-8帕唑帕尼的化学结构FormTrendsinPharmacologicalSciences,2015,36(7):422-439孙玉云[53]等人将两类稠和脂环替换帕唑帕尼结构的嘧啶环（图1-9），设计合成了帕唑帕尼衍生物，大部分衍生物对酪氨酸激酶VEGFR、PDGFR-β、C–Kit和FGFR-1几乎没有活性，研究表明嘧啶环对帕唑帕尼起到非常重要的作用。图1-9
第一章前言13Imatinib[54-55]是第一个上市的吡啶并嘧啶的酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼（图1-10）有三个结合口袋，吡啶并嘧啶部分与Met318铰链残基形成一个氢键，甲基占据一个疏水口袋，甲苯基氨基嘧啶的氨基与Thr315的守门员残基形成一个氢键，末端的哌嗪苯基在变构口袋，形成DFG的翻转构象，哌嗪胺与His361和Ile360形成双配位离子相互作用。Imatinib在治疗CML、GIST、NSCLC等实体瘤方面都有应用。图1-10伊马替尼的化学结构和它作用BCR-Abl的模型以及共晶结构FormTrendsinPharmacologicalSciences,2015,36(7):422-439GauravJoshi[56]等人基于结构设计合成了可逆的EGFR抑制剂嘧啶类衍生物（图1-11），显示了极好的抗癌活性，在肝癌、结肠癌和乳腺癌细胞中，抑制细胞的范围达了微摩尔水平（3.2-9μmol·mL－1）。其中a增加了亚G1期细胞死亡的数量。ab图1-11宋攀攀[57]等人根据生物活性的亚拼接原理，以嘧啶环为基本母核，设计合成了一系列2,4,6-三取代的嘧啶衍生物（图1-12），在体外对人类四种癌细胞MGC-803（胃癌细胞）、EC-109（食管癌细胞）、HepG2（肝癌细胞）和MDA-MB-231（乳腺癌细胞）进行抗肿瘤活性评价。其中化合物B对MGC-803和MDA-MB-231IC50值分别为0.
【参考文献】：
期刊论文
[1]喹诺酮-唑杂合体在抗肿瘤领域的研究进展（一）[J]. 马西灿,冯连顺,刘明亮,郭慧元. 国外医药(抗生素分册). 2019(03)
[2]喹诺酮杂合体的抗肿瘤活性研究进展(二)[J]. 王奥雨,冯连顺,刘明亮,郭慧元. 国外医药(抗生素分册). 2019(03)
[3]2,4,6-三取代嘧啶衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究[J]. 宋攀攀,栗娜,崔飞,辛景超,张孝松,曹钦坡,王超杰,戴文杰,孟祥川,刘梦,常通航,柳晴怡,孙月红,可钰,张秋荣,刘宏民. 有机化学. 2017(10)
[4]喹诺酮类药物母环合成及结构修饰综述[J]. 赵飞超,杨建锋,贺文彪,董登峰,王裕丰. 山东化工. 2015(14)
[5]小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成研究进展[J]. 赵迎春,张前军,卢永仲,陈海燕. 化学研究. 2014(04)
[6]DNA拓扑异构酶抑制剂[J]. 杜可杰,王忆,梁捷雯,计亮年,巢晖. 化学进展. 2013(04)
[7]氟喹诺酮C3羧基等排体的合成及抗肿瘤抗菌活性Ⅰ.诺氟沙星酰腙衍生物[J]. 胡国强,侯莉莉,王国强,段楠楠,温晓漪,曹铁耀,黄文龙. 中国药科大学学报. 2012(04)
[8]喹诺酮抗肿瘤活性及构效关系研究进展[J]. 吕凯,冯连顺,刘明亮,郭慧元. 中国医药工业杂志. 2010(06)
[9]全球抗肿瘤药研究新进展[J]. 林能明. 中国药房. 2010(14)
[10]喹诺酮类抗肿瘤药物的研究进展[J]. 王晓天,张建宾,雷英杰. 中国药学杂志. 2004(12)
硕士论文
[1]氟喹诺酮C-3（绕丹宁不饱和酮）酰胺衍生物的合成与抗肿瘤活性研究[D]. 高留州.河南大学 2016
[2]基于Pazopanib的me-too类药物的设计、合成及其激酶活性研究[D]. 孙玉云.华东理工大学 2013
本文编号：3606266
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