多胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的筛选及抗肺癌作用研究

发布时间：2022-01-26 06:11

　　肺癌（lung cancer）是最常见的恶性肿瘤之一。据文献统计,全球肺癌的发病率12.7%,死亡率18.1%。中国肺癌发病率24.7%,死亡率30.0%,居世界首位,严重威胁我国人民健康。目前肺癌治疗仍然缺乏有效药物,尤其是肺鳞癌。筛选发现安全有效的肺癌治疗药物成为亟待解决的公共卫生问题。本研究采用基于组蛋白去乙酰化酶抑制作用的分子对接计算机虚拟筛选、质谱核磁共振分析和体外活性评价等技术,以胱胺和精胺为先导化合物,通过衍生物的合成,进行抗肺癌作用初步评价,获得如下研究结果:1.建立了组蛋白去乙酰化酶抑制剂虚拟筛选方法从蛋白质晶体数据库PDB中,选择HDAC第Ⅰ类中的HDAC2作为抗肿瘤的受体靶标。通过在胱胺和精胺分子两端引入苯环、噻吩、呋喃和吡咯等基团,共设计51个多胺类结构的衍生物。以已上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺（CS055）作为阳性对照。用Sybyl-X2.0软件将受体蛋白与配体库化合物进行分子对接试验。综合分子对接评分,发现6个化合物对组蛋白去乙酰化酶抑制作用评分超过阳性对照药物。2.完成了的6个化合物候选化合物的合成制备及结构确证采用精胺和胱胺分别与芳香醛、噻吩醛、... 

【文章来源】：重庆理工大学重庆市

【文章页数】：89 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

HDAC分类及各亚型结构

图 2.2 编号 06 号配体和 HDAC2 的分子对接图(a)和分子对接(b)Fig2.2 Binding mode of HDAC2 and No.06 ligands (a)；Model of active sites of No.06 ligands

图 2.3 编号 09 号配体和 HDAC2 的分子对接图(a)和分子对接(b)Fig2.3 Binding mode of HDAC2 and No.09 ligands (a)；Model of active sites of No.09 ligandsbound to HDAC2 (b)

【参考文献】：
期刊论文
[1]组蛋白去乙酰化酶1、7在肾癌组织中的表达及临床意义探讨[J]. 刘婷婷,左文东,宋立友,晋学飞.  中国实验诊断学. 2015(01)
[2]基于HDAC的双靶点抗肿瘤药物研究进展[J]. 陈伟,董国强,张万年,盛春泉.  中国药物化学杂志. 2014(06)
[3]新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂对结肠癌细胞的增殖抑制作用[J]. 蒋琛琛,乔志新,张淑贞,任素萍,王春燕,李伟静,王璇琳,贺敏,郐启源,丁雪洁,王艳冰,王钰,杨丽华,王福梅,朱长进,尉承泽,于群.  军事医学. 2014(09)
[4]组蛋白修饰与肝癌关系的研究进展[J]. 张浩鹏,畅建平,杨艳梅,张新宇.  胃肠病学和肝病学杂志. 2014(08)
[5]在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展[J]. 李平.  中国实用医药. 2014(16)
[6]非小细胞肺癌脊柱转移治疗现状及进展[J]. 汤宇,李博,杨兴海,肖建如.  脊柱外科杂志. 2013(03)
[7]晚期非小细胞肺癌的药物治疗进展[J]. 朱洪源,陈成.  中国现代医学杂志. 2011(33)
[8]苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的构效关系研究进展[J]. 焦杰,胡建强,方浩.  中国新药杂志. 2010(05)
[9]组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究进展[J]. 谭玉梅,黄文渊,余聂芳.  药学学报. 2009(10)
[10]第三次全国死因调查主要情况[J].   中国肿瘤. 2008(05)

博士论文
[1]抗肺癌、食管癌天然小分子化合物的筛选及其作用机制研究[D]. 滑佩言.吉林大学 2016

硕士论文
[1]新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肿瘤细胞的增殖抑制作用[D]. 蒋琛琛.安徽医科大学 2014
[2]肺癌治疗研究的热点主题及其演化轨迹分析[D]. 马明.中国协和医科大学 2009



本文编号：3609965