DNMT抑制剂选择性机制的探究及DNMT1抑制剂的发现

发布时间：2022-02-09 03:31

　　DNA甲基化是调节高等真核生物基因表达的一种表观遗传修饰,启动子CpG岛的过度甲基化会导致肿瘤抑制基因（TSGs）的失活,导致多种肿瘤的发生。由于甲基化过程是可逆的,研究者们很早就提出了DNA甲基转移酶（DNMTs）可能成为药物治疗的理想靶点,并希望通过药物使得DNA甲基化减少而降低TSGs启动子CpG岛的甲基化水平,从而达到治疗肿瘤的目的。近年来,尽管已经报道了多种非核苷类DNMT抑制剂,但由于它们存在抑制活性弱或特异性低的缺点,没有一种非核苷类DNMT抑制剂被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。鉴于高选择性和高活性的新型非核苷DNMT抑制剂存在迫切需求,本研究基于多种分子模拟方法研究了DNMT1和DNMT3A活性位点的差异,获得了与抑制剂选择性及抑制剂活性相关的结构信息,然后基于这些信息针对DNMT1进行基于靶标结构的药物设计,旨在得到高效且高选择性的DNMT1抑制剂。在本论文的第一部分中,通过分子动力学（MD）模拟、MM/GBSA（Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area）结合自由能计算等方法探究了三个小分子抑制剂（... 

【文章来源】：浙江大学浙江省211工程院校985工程院校教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

DNMT1与DNMT3A的结构域示意图

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浙江大学硕士学位论文第二章DNMT1/3A抑制剂的选择性结合机制的研究8图2.1三个DNMT抑制剂的分子结构（SFG为非选择性DNMT抑制剂，DC_05为DNMT1选择性抑制剂，GSKex1为DNMT3A选择性抑制剂）。在本章节中，主要采用了分子对接、常规分子动力学模拟、结合自由能计算等方法在原子水平上对DNMT1及DNMT3A与三个DNMT抑制剂（DC_05、GSKex1、SFG）的结合模式和动态构象变化进行了研究。首先，基于从PDB数据库获取DNMT1与DNMT3A的晶体结构，通过直接应用晶体结构或分子对接方法构建了DNMT1/SFG、DNMT3A/SFG、DNMT1/DC_05、DNMT3A/DC_05、DNMT1/GSKex1、DNMT3A/GSKex1等六个复合物体系，先通过短时间的MD模拟优化复合物体系，然后通过长时间的MD模拟与MM/GBSA结合自由能计算验证选择性抑制剂的结合自由能与实验数据的一致性，通过MM/GBSA结合自由能分解、氢键分析、主成分分析阐明了DNMT1与DNMT3A中的重要氨基酸残基及抑制剂的不同取代基在结合过程中的重要作用，指导后续抑制剂的开发，同时揭示了对选择性抑制具有决定性作用的残基，为设计合理的选择性抑制剂提供了重要的信息。


本文编号：3616294