4-芳基噻唑-2-胺的结构优化及生物活性测试

发布时间：2022-07-13 19:21

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种神经退行性疾病,主要表现为记忆力减退,认知缺陷和行为障碍。目前,乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）是临床上治疗AD应用最广泛的药物。但是,现有的AChEIs只能缓解部分AD患者的症状,还无法满足临床需要,因此,寻找新的高效、低毒的AChEIs仍然是科研工作者的努力方向。本论文基于胆碱能假说为指导原则,在已经报道的活性较好的化合物N-（4-（4-甲氧基苯基）噻唑-2-基）-3-（吡咯烷-1-基）丙酰胺的基础上,分别以4-甲氧基苯乙酮和2-乙酰基吡啶为原料合成了新的4-芳基噻唑-2-胺衍生物。同时采用Ellman分光光度法测试了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性。本文中制备的4-芳基噻唑-2-胺衍生物的化学结构均经核磁共振氢谱、质谱、红外等波谱技术进行了确证。它们的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性测试结果表明:4-苯基噻唑-2-胺衍生物大多数化合物具有一定的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物5g的IC₅₀为5.84μmol/L,优于对照药利斯的明,同时它对丁酰胆碱酯酶几乎没有抑制活性;4-吡啶基噻唑-2-胺衍生... 

【文章页数】：76 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 绪论
    1.1 前言
    1.2 阿尔茨海默症的发病因素
        1.2.1 年龄
        1.2.2 家族史
        1.2.3 一些躯体疾病
        1.2.4 头部外伤
        1.2.5 遗传基因
        1.2.6 教育水平
        1.2.7 性别因素
        1.2.8 其它相关因素
    1.3 阿尔茨海默病(AD)的诊断
        1.3.1 病人的临床表现
        1.3.2 影像学检查
        1.3.3 脑脊液的检查
        1.3.4 阿尔茨海默病(AD)诊断量表
        1.3.5 脑电图(EEG)
    1.4 阿尔茨海默病(AD)的治疗药物
    1.5 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)研究进展
        1.5.1 单作用位点乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)
        1.5.2 非离子型多作用位点乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)
            1.5.2.1 他克林（ Tacrine,THA）类
            1.5.2.2 多奈哌齐(Donepezil)类
            1.5.2.3 石杉碱甲（ Huperzine-A，Hup A）类
        1.5.3 离子型多作用位点乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)
    1.6 论文设计思路
第二章 4-苯基噻唑-2-胺衍生物的合成和活性测定
    2.1 引言
    2.2 实验部分
        2.2.1 仪器与试剂
        2.2.2 中间体的合成
        2.2.3 目标化合物5a-5j的合成(以5a合成为例)
        2.2.4 目标化合物6a-6e的合成(以6a合成为例)
    2.3 体外AChE和 BuChE的抑制实验以及酶促动力学研究
        2.3.1 试剂与仪器
        2.3.2 体外AChE以及BuChE的抑制试验
        2.3.3酶的动力学实验
    2.4 结果和讨论
        2.4.1 化合物的鉴定
        2.4.2 AChE和 BuChE抑制活性
        2.4.3 化合物5g的酶促动力学分析
        2.4.4 4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的分子性质以及ADMET预测
        2.4.5 分子对接
第三章 4-吡啶基噻唑-2-胺衍生物的合成和活性测定
    3.1 引言
    3.2 实验部分
        3.2.1 仪器与试剂
        3.2.2 中间体的合成
        3.2.3 目标化合物11a-11j的合成(以11a合成为例)
    3.3 体外AChE和 BuChE的抑制实验以及酶促动力学研究
        3.3.1 试剂与仪器
        3.3.2 体外AChE以及BuChE抑制试验
        3.3.3酶的动力学实验
    3.4 结果和讨论
        3.4.1 化合物的鉴定
        3.4.2 AChE和 BuChE抑制活性
        3.4.3 化合物11b的酶促动力学分析
        3.4.4 4-芳基噻唑-2-胺衍生物的分子性质以及ADMET预测
        3.4.5 分子对接
第四章 结论与展望
    4.1 结论
    4.2 工作展望
参考文献
附录
致谢
个人简介及攻读学位期间取得的研究成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]4-吡啶基噻唑-2-胺衍生物的设计、合成及其对乙酰胆碱酯酶的抑制活性研究[J]. 曹婷婷,陈俊涛,杨春柳,田云锋,冯腾垒,马正月.  药学学报. 2016(09)
[2]多奈哌齐治疗老年痴呆症的疗效及安全性分析[J]. 李志云.  中国社区医师. 2016(25)
[3]阿尔茨海默病的危险因素[J]. 王越,拓西平.  中华老年多器官疾病杂志. 2015 (11)
[4]中国老年人群阿尔茨海默病相关危险因素分析[J]. 刘晓秋,白志军.  医学与哲学（B）. 2015(07)
[5]N-酰基-4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究[J]. 马正月,杨琦,张元功,李俊杰,杨更亮.  药学学报. 2014(06)
[6]老年痴呆的遗传机制研究进展[J]. 金范莹,张宝荣.  生命科学. 2014(01)
[7]阿尔茨海默病的不同诊断方法[J]. 陈娟,王蓉.  神经疾病与精神卫生. 2013 (01)
[8]阿尔茨海默病脑脊液和血液生物学标志物的研究进展[J]. 彭竹芸,晏宁,晏勇.  重庆医学. 2012(25)
[9]阿尔茨海默病模型大鼠Tau蛋白异常磷酸化表达及补肾化痰法的干预作用[J]. 胡慧,王平,孔明望,丁凤敏.  时珍国医国药. 2010(10)
[10]PET/MRI的进展[J]. 王辉.  中国医疗器械信息. 2009(09)



本文编号：3660621