基于生理药动学模型的异丙嗪在模拟失重大鼠体内的处置研究

发布时间：2022-08-12 10:10

　　目前航天药代动力学研究采用经典房室模型计算参数,缺乏不同生理状态的关联分析,失重导致机体生理功能改变时难以准确预测动力学参数,给指导航天员安全用药埋下隐患。生理药动学（PBPK）模型是以机体生理参数、药物的理化性质和特异性参数为基础,从整体效应阐明药物在机体内的处置过程,可实现不同生理状态和种属间推算,弥补经典房室模型的不足。本论文将PBPK模型应用到失重状态下的药代动力学研究。以航天抗运动病首选药物异丙嗪作为模型药,测定机体生理学参数、药物及其代谢产物的特异性参数、组织或器官药物分布、排泄参数等,建立质量微分方程组,建立正常和尾吊大鼠的PBPK模型,进行比较分析,在实现从正常大鼠到模拟失重大鼠用药剂量和给药方式推算的基础上,实现从动物到人,以及从地面到失重状态下航天员用药的计算,建立宇航员的个体用药方案,为航天药物研究进行有益的探索,确保航天员用药安全有效。一、大鼠血浆、组织、尿液和粪便中PMZ和PMZSO分析方法的建立建立了LC-MS/MS检测大鼠血浆、心、肝、肾、脑、肌肉、尿液和粪便中PMZ和PMZSO的分析方法。PMZ和PMZSO的标准曲线在0.1~6000 ng/m L范围内... 

【文章页数】：111 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
缩略语表
中文摘要
英文摘要
前言
文献回顾
实验一 异丙嗪在正常大鼠和模拟失重大鼠体内的血浆药代动力学研究
    第一节 大鼠血浆中PMZ和PMZSO分析方法的建立
        1 仪器与试药
            1.1 仪器
            1.2 试药
        2 大鼠血浆中的PMZ和PMZSO分析方法的建立与确证
            2.1 对照品及内标溶液的配制
            2.2 LC-MS/MS条件
            2.3 血浆样品预处理
            2.4 方法学确证
        3 讨论
    第二节 异丙嗪在正常大鼠和模拟失重大鼠体内的血浆药代动力学研究
        1 仪器与试药
        2 实验动物
        3 实验方法
            3.1 悬吊大鼠模型建立
            3.2 给药方案及血液样品采集
            3.3 数据处理
            3.4 实验结果
        4 讨论
实验二 异丙嗪在正常大鼠和模拟失重大鼠体内的组织分布研究
    1 仪器与试药
    2 组织样品中PMZ和PMZSO分析方法的建立与确证
        2.1 标准品溶液与内标溶液的制备
        2.2 LC-MS/MS分析条件
        2.3 组织样品预处理
        2.4 方法学确证
    3 组织分布研究
        3.1 实验动物
        3.2 悬吊大鼠模型建立
        3.3 动物给药级组织样品处理
    4 讨论
实验三 异丙嗪在正常大鼠和模拟失重大鼠体内的排泄研究
    1 仪器与试药
    2 大鼠尿液和粪便中PMZ和PMZSO分析方法建立与确证
        2.1 标准品溶液与内标溶液的制备
        2.2 LC-MS/MS分析条件
        2.3 大鼠尿液和粪便样品预处理
        2.4 方法学确证
    3 PMZ在正常和模拟失重大鼠体内的排泄研究
        3.1 实验动物
        3.2 悬吊大鼠模型建立
        3.3 动物给药级尿液和粪便样品采集及测定
    4 讨论
实验四 模拟失重环境对大鼠CYP2D6表达的影响
    1 材料
        1.1 实验动物
        1.2 主要设备与仪器
        1.3 主要试剂
    2 方法
        2.1 实验动物分组及处理
        2.2 肝微粒体制备
        2.3 蛋白定量
        2.4 蛋白变性处理
        2.5 Western Blot法检测肝组织中CYP2D6蛋白含量
        2.6 统计分析
    3 结果
    4 讨论
实验五 异丙嗪在正常大鼠和模拟失重大鼠体内的生理药动学模型的建立和外推
    1 异丙嗪生理药动学模型的设计
        1.1 整体模型设计
        1.2 物质平衡方程的建立
        1.3 模型参数的获取
        1.4 模型微分方程的建立
        1.5 模型的拟合和评价
        1.6 模型外推
    2 结果
        2.1 模型结构
        2.2 模型参数
        2.3 模型的拟合和评价
        2.4 模型外推
    3 讨论
小结
参考文献
附录
个人简历和研究成果
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]航天医学研究现状与趋势[J]. 李莹辉.  航天医学与医学工程. 2013(06)
[2]异丙嗪联合葛根素治疗急诊眩晕的临床疗效观察[J]. 刘焕涛,公丕菊.  河北医学. 2013(08)
[3]长期航天飞行失重生理效应防护策略分析[J]. 王林杰,李志利,刘炳坤.  航天医学与医学工程. 2012(06)
[4]右美托咪定药代动力学和药效动力学的研究进展[J]. 徐蓉蓉,黄文起.  广东医学. 2012(08)
[5]哌替啶联合异丙嗪加盐酸消旋山莨菪碱辅助局麻行宫腔镜手术1014例的护理[J]. 汶红梅,丁迎春,迪丽,王彩霞,苏小花,朱晓明.  护理与康复. 2012(02)
[6]航天员常见症状的用药与体位性低血压的关系[J]. 施尚今.  中华航空航天医学杂志. 2011 (04)
[7]航天环境的药物应用[J]. 徐冰心,刘志国,闵庆旺,崔彦.  西南国防医药. 2011(04)
[8]浅谈生理药动学模型及其在兽药残留研究中的应用[J]. 杨帆.  广东畜牧兽医科技. 2010(03)
[9]生理药动学模型在中药药动学中的应用[J]. 成林杰,成林娜.  科技资讯. 2010(10)
[10]旅行中晕动症的预防与治疗[J]. 赵玉鸿.  旅行医学科学. 2009(04)



本文编号：3675686