含DNA嵌入基团的手性双核铂配合物的合成、表征及抗肿瘤活性的研究

发布时间：2022-09-24 22:32

　　癌症是严重威胁人类健康和生命的常见疾病之一,全世界每年约有700多万人死于癌症,近年来,由于环境的恶化,癌症的发病率和死亡率呈现急剧上升的趋势。铂类抗癌药物由于其优越的抗癌活性,是临床治疗恶性肿瘤的重要药物之一。然而,铂类抗癌药物在临床应用过程中也表现出了严重的毒副反应,如耳毒性、肾毒性、胃肠道毒性及获得性和先天性耐药等,从而限制了其在临床的应用。因此,寻找高效低毒的新型铂类抗癌药物是抗肿瘤药物开发领域的一个发展方向。研究发现,奥沙利铂的手性配体Trans-（1R,2R）-环己二胺是其发挥独特而高效抗肿瘤活性的重要组成部分。同时,多核铂类药物具有不同于传统经典铂药的构效关系,其含有两个或多个铂配位单元,可以跨越多个碱基对,与DNA形成多点键合以及更长的链内、链间交联产物。此外,具有刚性结构的平面芳香环小分子化合物可通过π-π堆积和偶极-偶极相互作用的方式插入到碱基对和双链DNA的沟槽中,从而使铂类药物与肿瘤细胞DNA结合的更加紧密,对其复制的破坏更大,从而增强铂类药物的抗癌活性。基于上述考虑,本论文主要分为两部分:一、含DNA嵌入基团的手性双核铂配合物的合成、表征及抗肿瘤活性的研究基于... 

【文章页数】：80 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第一章 铂类抗肿瘤药物研究进展
    1.1 顺铂类抗肿瘤药物的发展
        1.1.1 已上市的经典顺铂类药物
        1.1.2 经典顺铂类药物的作用机制与耐药机制
    1.2 非经典铂类抗肿瘤药物的发展
        1.2.1 反式铂配合物
        1.2.2 具有空间位阻的铂配合物
        1.2.3 以磷、硫作为配体的铂配合物
        1.2.4 非共价结合的铂(Ⅱ)配合物
        1.2.5 含活性分子的铂(Ⅱ)配合物
        1.2.6 四价铂配合物
        1.2.7 多核铂配合物
第二章 含DNA嵌入基团的手性双核铂配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究
    2.1 引言
    2.2 试验仪器和试剂
        2.2.1 试验仪器
        2.2.2 试验试剂
    2.3 单N-Boc保护的环己二胺的制备
        2.3.1 混悬环己二胺的手性拆分
        2.3.2 Trans-(1R,2R)-环己二胺的测定
        2.3.3 氯化氢/甲醇溶液的制备
        2.3.4 氯化氢/甲醇中氯化氢浓度的标定
        2.3.5 Trans-(1R,2R)-环己二胺的单N-Boc保护
    2.4 目标铂配合物的制备
        2.4.1 氯化氢/乙酸乙酯溶液的制备
        2.4.2 中间体2的制备
        2.4.3 中间体3的制备
        2.4.4 四齿配体HL的制备
    2.5 目标铂配合物的制备
        2.5.1 中间体胺铂碘PtLI的制备
        2.5.2 化合物L1的制备
        2.5.3 化合物L2的制备
        2.5.4 化合物L3的制备
        2.5.5 化合物L4的制备
        2.5.6 化合物L5的制备
        2.5.7 化合物L6的制备
    2.6 水溶性测定
    2.7 目标铂配合物细胞毒性的评估
    2.8 结果与讨论
        2.8.1 Trans-(1R,2R)-环己二胺的单氨基保护
        2.8.2 配体HL及目标双核铂配合物L1-L6的合成路线
            2.8.2.1 配体HL的合成路线及表征
            2.8.2.2 目标双核铂配合物的合成路线及表征
        2.8.3 水溶性与细胞毒性结果
    2.9 小结
第三章 以柔性烷基链为桥多胺配体的合成及表征
    3.1 引言
    3.2 试验仪器和试剂
        3.2.1 试验仪器
        3.2.2 试验试剂
    3.3 双N保护的环己二胺的制备
        3.3.1 单N-Tos和N-Boc保护的环己二胺的制备
        3.3.2 双N-Tos保护的环己二胺的制备
    3.4 目标化合物的合成与表征
        3.4.1 化合物的合成路线
        3.4.2 中间体1的合成
        3.4.3 中间体2的合成
        3.4.4 中间体3的合成
        3.4.5 中间体5的合成
    3.5 结果与讨论
        3.5.1 中间体1的合成
            3.5.1.1 中间体1的合成路线
            3.5.1.2 中间体1的结构表征
        3.5.2 中间体2的合成
            3.5.2.1 中间体2的合成路线
            3.5.2.2 中间体2的结构表征
        3.5.3 中间体3的合成
            3.5.3.1 中间体3的合成路线
            3.5.3.2 中间体3的结构表征
        3.5.4 中间体4、5的合成
            3.5.4.1 中间体4、5的合成路线
            3.5.4.2 中间体5的结构表征
    3.6 小结
第四章 结论与展望
致谢
参考文献
附录A 攻读硕士期间发表论文目录
附录B 配体的原始谱图


【参考文献】：
期刊论文
[1]铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展[J]. 高传柱,王天帅,陈佳,费凡,杨波,杨健,廖霞俐.  昆明理工大学学报(自然科学版). 2014(04)
[2]顺铂的应用及铂族金属抗癌药物的研究进展[J]. 杨一昆,普绍平,高文桂.  中国新药杂志. 1999(12)



本文编号：3680984