基于NMDA受体治疗缺血性脑卒中的药物组合的初步研究

发布时间：2024-06-23 09:16

　　脑缺血是一种死亡率高、致残率高的常见病,脑缺血后NMDA受体的过度活化在神经元死亡中起重要作用。尽管研究人员已开发了多种NMDA受体拮抗剂,但均由于疗效不确切或不良反应严重而止步于临床试验。本课题主要考察两类拮抗剂组合:非竞争性拮抗剂组合(GluN2A和GluN2B拮抗剂)及竞争性拮抗剂组合(谷氨酸和甘氨酸位点拮抗剂)对脑缺血的作用,旨在判断能否通过使用拮抗剂组合来提高脑缺血治疗效果。本课题首先对切片工艺进行考察,建立了一套获得完整海马脑片的方法;其次对NMDA浓度进行考察,建立了急性海马脑片、培养海马脑片及海马神经元兴奋性毒性模型;最后,采用LDH测定和PI染色法,检测非竞争性拮抗剂组合:TCN-201+Ro25-6981、TCN-201+ifenprodil和竞争性拮抗剂组合:D-APV+CGP 78608对NMDA兴奋性毒性损伤的抑制作用。结果表明,非竞争性拮抗剂组合能显著降低P 7 SD鼠急性海马脑片中NMDA诱导的LDH释放量和PI染色水平(P<0.05),而在P 14、P 21大鼠海马脑片中未显示出保护作用(P>0.05)。非竞争性拮抗剂组合在培养海马脑片和海马...

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【部分图文】：

图1-1GluN2A在急性损伤期的促死亡信号传导

程中起关键作用。相反，GluN2B有助于后期Ca2+的流入。研究游还具有许多特异促存活蛋白，如PI3K、CaMKIV、TDP-43、ERK和a2+浓度降低到正生理水平时，GluN2A会发挥强有力的促生存作用2A激活的时间可能是决定神经元命运的关键因素。们推测GluN....

图1-2GluN2A在恢复期的促生存信号传导

度降低到正生理水平时，GluN2A会发挥强有力的促生存激活的时间可能是决定神经元命运的关键因素。测GluN2A在急性损伤期传导促死亡信号，如图1-Ca2+超载。Ca2+过量会引起线粒体功能障碍和过度激活的制引发神经元死亡。在缺血恢复期，GluN2A通过传导促用，如图....

图1-3化合物结构式

PK1；(2)通过PSD-95与NMDA受体间接偶联的nNOS；(3)更为下游的分pain、p25、STEP、p38、JNK和SREBP1。通常认为GluN2B对脑缺血引起损伤有很高的贡献[23]。选择性GluN2B拮抗剂能在较小的浓度下选择性N2B亚基，....

图1-4TCN-201结构式

)Ro25-6981b)ifenpro图1-3化合物结构式GluN2A拮抗剂TCN-201多种对GluN2A有拮抗作用的药物，例如：NVP-用中因其本身的特性而受到限制。NVP-AAM07齿类动物中表现出很小的选择性[27-30]，对NMDTCN-213虽然....

本文编号：3995302