TRK抑制剂的设计、合成与生物活性评价

发布时间：2022-10-05 15:44

　　TRK（原肌球蛋白受体激酶）是蛋白酪氨酸激酶家族的一员,调节哺乳动物神经系统的突触强度和可塑性,在多种肿瘤中均有表达,密切参与肿瘤病理学与疾病。由于大多数TRK突变改变胞外域或导致胞外域缺乏,因此,所有在研的抑制剂均为小分子激酶抑制剂。TRK抑制剂目前已有Larotrectinib被FDA批准上市,被誉为“广谱抗癌神药”;此外尚有多个抑制剂处于临床研究阶段,显示了TRK抑制剂领域具有较好的开发前景。因此,设计、合成新型TRK抑制剂,研究系列化合物构效关系,并发现具有较高活性和较好成药性的化合物具有一定的理论意义和应用价值。基于Larotrectinib在癌症治疗方面突出的功效,选取Larotrectinib作为本课题的先导化合物。首先通过文献调研对Larotrectinib合成路线进行改进。以4-氯丁酰氯和N,O-二甲基羟胺盐酸盐为起始原料,经取代、格式交换、缩合、还原、环合、成盐得化合物Y-07。将化合物Y-07与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶反应得化合物Y-08。化合物Y-08经硝化、还原后再与（S）-3-羟基吡咯烷盐酸经CDI缩合得终产物Larotrectinib。相比专利路线,... 

【文章页数】：127 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 癌症概述
    1.2 蛋白酪氨酸激酶
    1.3 原肌球蛋白受体激酶
        1.3.1 TRK激酶结构及信号通路
        1.3.2 TRK在癌症中的意义
    1.4 原肌球蛋白受体激酶抑制剂
        1.4.1 Ⅰ型TRK抑制剂
        1.4.2 第二代Ⅰ型TRK抑制剂
        1.4.3 其他Ⅰ类型TRK抑制剂
        1.4.4 放射性标记Ⅰ型TRK抑制剂
        1.4.5 Ⅱ型TRK抑制剂
        1.4.6 其他Ⅱ型TRK抑制剂
        1.4.7 类Ⅱ型TRK抑制剂
        1.4.8 Ⅲ-JM型TRK抑制剂
        1.4.9 TRK抑制剂的临床评价
    1.5 TRK抑制剂的结论及展望
    1.6 课题立题依据与意义
    1.7 课题主要研究内容
第二章 材料与方法
    2.1 实验材料
        2.1.1 实验主要仪器与设备
        2.1.2 实验试剂
    2.2 研究方法
        2.2.1 TRK抑制剂的设计
        2.2.2 阳性化合物Larotrectinib的合成路线及讨论
        2.2.3 Ⅰ类化合物的合成路线及讨论
        2.2.4 Ⅱ类化合物的合成合成路线及讨论
        2.2.5 Ⅲ类化合物的合成合成路线及讨论
        2.2.6 目标化合物的生物学评价方法
            2.2.6.1 体外TRK抑制活性评估
第三章 结果与讨论
    3.1 阳性化合物Larotrectinib的合成路线改进
    3.2 TRK抑制剂的生物学评价
        3.2.1 体外TRK抑制活性结果及评价
    3.3 目标化合物的合成与表征
        3.3.1 阳性化合物的合成与表征
        3.3.2 Ⅰ类化合物的合成与表征
        3.3.3 Ⅱ类化合物的合成与表征
        3.3.4 Ⅲ类化合物的合成与表征
论文总结与展望
    论文总结
    展望
致谢
参考文献
附录1：作者在攻读硕士学位期间发表的论文
附录2：产物质谱核磁图
    阳性化合物的图谱
    Ⅰ类化合物的图谱
    Ⅱ类化合物的图谱
    Ⅲ类化合物的图谱


【参考文献】：
期刊论文
[1]靶向 Trk 抗肿瘤药物 larotrectinib 的新合成方法[J]. 杨加举,唐春雷.  中国药物化学杂志. 2019(01)
[2]Trk激酶与肿瘤发生的关系及其小分子抑制剂的研究进展[J]. 王田,毛伟峰,吴燕华.  生命科学. 2017(06)

博士论文
[1]间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的设计、合成、生物活性评价和类药性化合物库的构建[D]. 陈斌辉.浙江大学 2018
[2]部分阿枯米类生物碱的合成研究及钯催化的芳炔偶联反应研究[D]. 段圣国.兰州大学 2018

硕士论文
[1]基于喹喔啉酮骨架的多靶点抗肿瘤先导化合物的发现及其合成方法学研究[D]. 施雷雷.山东大学 2014



本文编号：3686055