4β-二硫/多硫鬼臼毒素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2022-11-04 19:38

　　鬼臼毒素（PTOX）是一种天然的环木脂类化合物,具有抗氧化、抗锥体虫病和抗黑皮质素受体的活性,但最受到重视的是其在抗肿瘤、抗病毒方面的作用。药物学家们以鬼臼毒素为先导分子,进行结构优化,成功研发了两个重要的抗肿瘤药物：依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26）。这两个药物在临床上与其他药物联用,广泛用于乳腺癌、睾丸癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、白血病等恶性肿瘤的治疗。然而,这些药物在使用过程中仍然存在一些缺点,如水溶性差、毒副作用大和容易产生交叉耐药性等。另外,有文献报道含二硫／多硫官能团的天然产物具有良好的抗肿瘤活性。例如,含有二硫／多硫基的抗肿瘤药物卡奇霉素,在生物体内会发生二硫／多硫键的断裂,产生强亲电体或细胞毒物质,进而促使DNA链断裂,引发细胞凋亡,产生抗肿瘤作用。因此,二硫／多硫官能团的作用在化学领域、生物领域和药学领域已经越来越受到重视。鉴于此,本论文以鬼臼毒素为先导化合物,在综合考虑该类化合物及其衍生物的构效关系的基础上,首次将具有重要生物活性功能的二硫／多硫官能团引入到鬼臼毒素的4p位,并结合水溶性改造的结构修饰策略,共设计、合成了39个结构新颖的4p单硫衍生物（SS... 

【文章页数】：138 页

【学位级别】：硕士

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摘要
ABSTRACT
1 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究
    1.1 研究背景与设计思路
        1.1.1 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍生物(SS、DS和TS系列)的设计
        1.1.2 目标化合物的分子对接研究
    1.2 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍生物的合成方法
        1.2.1 连单硫代衍生物(SS系列化合物)的合成
        1.2.2 连二硫代衍生物(DS系列化合物)的合成
        1.2.3 连三硫代衍生物(TS系列化合物)的合成
    1.3 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍生物的生物活性测定及构效关系研究
        1.3.1 体外肿瘤细胞增殖抑制活性筛选
    1.4 含4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍的稳定性测试
        1.4.1 人血浆稳定性试验
    1.5 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍的体内抗肿瘤活性测定
        1.5.1 化合物DS-13对荷S180肉瘤小鼠的药效学研究
    1.6 小结与展望
    1.7 实验部分
    参考文献
2 二硫键在生物学上的应用及其化学合成方法 (综述)
    2.1 前言
    2.2 二硫键的生物应用
        2.2.1 基于二硫键的分子检测
        2.2.2 二硫键在药物设计中的运用
    2.3 二硫键的合成方法
        2.3.1 对称二硫化合物的合成
        2.3.2 不对称二硫化合物的合成
    2.4 小结
    参考文献
作者简历及在学期间所取得的成果



本文编号：3701211