2-硫甲基吡唑嘧啶酮类衍生物的设计合成及抗HIV活性研究（Ⅱ）

发布时间：2022-11-12 12:09

　　艾滋病（AIDS）的全称为获得性免疫缺陷综合症（Acquired immunodeficiency syndrome）,由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染后引起全身性免疫功能丧失的疾病。自1981年6月美国第一次发现艾滋病以来,艾滋病就成为了严重威胁人类的十大致死性的疾病之一。从抗HIV-1药物研发之初到现在,非核苷类逆转录酶抑制剂一直是开发抗HIV-1病毒的一个研究热点。二氢烷氧基苄基嘧啶酮（Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines,DABOs）类衍生物是非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）中颇具代表性的一类化合物,因其具有较小的毒副作用和较高的抗HIV-1活性而倍受关注。本论文基于S-DABO类NNRTIs的构效关系,将吡唑环引入该类衍生物的C-2侧链,并结合C-5及C-6位的结构修饰构建了系列结构新颖的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类目标分子,并采用分子对接的方法分析了其设计的合理性。目标化合物的合成首先以烷基丙... 

【文章页数】：109 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 引言
    第一节 HIV-1病毒
        1.1 HIV病毒分类
        1.2 HIV-1病毒的结构
        1.3 HIV-1病毒的生命周期
    第二节 抗HIV-1药物的研究进展
        2.1 侵入抑制剂(FIs)
        2.2 整合酶抑制剂(INIs)
        2.3 蛋白酶抑制剂(PIs)
        2.4 逆转录酶抑制剂(RTIs)
            2.4.1 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)
            2.4.2 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)
        2.5 S-DABOs类非核苷类逆转录酶抑制剂
        2.6 本课题组合成的S-DABOs类非核苷类逆转录酶抑制剂
第二章 目标化合物分子设计
    第一节 设计背景
        1.1 S-DABOs的构效关系研究
    第二节 目标分子设计
        2.1 目标分子设计
        2.2 分子对接分析
第三章 目标化合物的合成
    第一节 目标分子的合成路线
        1.1 目标化合物的合成路线
    第二节 合成实验部分
        2.1 仪器与试剂
        2.2 中间体3-(溴甲基)吡唑类化合物(7)的合成
            2.2.1 4-苯基-2,4-二氧丁酸乙酯衍生物(2)的合成
            2.2.2 乙氧羰基吡唑类化合物(3)的合成
            2.2.3 4-氯-乙氧羰基吡唑类化合物(4)的合成
            2.2.4 (4-氯-1H-吡唑-3-基)甲醇类化合物(5)与(1H-吡唑-3-基)甲醇类化合物(6) 的合成
            2.2.5 中间体3-(溴甲基)吡唑类化合物(7)的合成
        2.3 6-环己基甲基-5-烷基-2-硫嘧啶酮类中间体与6-苯基甲基-5-烷基-2-硫嘧啶酮类化合物(中间体13)的合成
            2.3.1 烷基丙二酸二乙酯单钾盐(9)的合成
            2.3.2 乙酰吡唑类化合物(11)的合成
            2.3.3 2-烷基-3-氧代丁酸乙酯(12)的合成
            2.3.4 5-烷基-6-环己甲基/取代苄基-2-硫嘧啶酮类中间体(13)的合成
            2.3.5 目标化合物2-硫甲基吡唑嘧啶酮类衍生物(Ⅰ)的合成
    第三节 目标分子物理性质及谱图数据
第四章 结构表征与谱图解析
    第一节 I29化合物谱图解析
        1.1 ~1HNMR解析
        1.2 ~(13)CNMR解析
        1.3 EI-MS解析
        1.4 FT-IR解析
    第二节 I31化合物谱图解析
        2.1 ~1HNMR解析
        2.2 ~(13)CNMR解析
        2.3 FT-IR解析
        2.4 EI-MS解析
第五章 目标化合物抗HIV-1病毒活性测试及RT活性抑制研究
    第一节 抗HIV-1活性测试方法
        1.1 活性测试方法
            1.1.1 细胞毒性实验测试方法
            1.1.2 致细胞病变抑制实验测试方法
    第二节 活性测试结果与讨论
        2.1 活性测试结果
        2.2 活性测试结果总结
        2.3 构效关系讨论
    第三节 RT活性抑制研究
第六章 3D-QSAR研究
    第一节 计算方法
        1.1 化合物及活性数据
        1.2 分子对接
        1.3 CoMFA与CoMSIA建模
    第二节 结果与讨论
        2.1 CoMFA与CoMSIA模型的统计结果
        2.2 3D-QSAR模型分析结果
        2.3 CoMFA与CoMSIA模型系数图
        2.4 总结
第七章 总结与展望
    1.1 论文小结
    1.2 展望
参考文献
部分目标化合物谱图附录
硕士期间论文发表及专利申请情况
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]HIV-1耐药突变的研究进展[J]. 吴守丽,刘峰,颜苹苹,王征桦,严延生.  中国人兽共患病学报. 2018(01)
[2]贵州省HIV抗病毒治疗病人群耐药基因突变研究[J]. 卜朴,邢辉,李志坚,童毅,李豫,申莉梅.  贵阳中医学院学报. 2017(06)
[3]S-DABO类非核苷类HIV-1逆转录抑制剂HQSAR[J]. 王月平,闫婉露,郭琼,何严萍.  科学通报. 2013(10)
[4]结构优化策略在HIV非核苷类逆转录酶抑制剂设计中的应用[J]. 王柳,展鹏,刘新泳.  药学学报. 2012(11)
[5]抗HIV治疗的副作用（一）——核苷类及非核苷类逆转录酶抑制剂[J]. 沈成利,吴昊.  中国艾滋病性病. 2005(03)

硕士论文
[1]新型二芳基吡啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的设计、合成与活性研究[D]. 刘照强.山东大学 2015



本文编号：3706339