肝功能不全对艾瑞昔布药动学的影响及其机制研究
发布时间：2023-02-07 15:25
肝脏作为体内最大和最重要的代谢器官,对药物在体内的各个处置过程中均发挥着关键作用,这使得在肝脏疾病状态下,药物的代谢或药动学可能会受到不同程度的影响。许多药物的药品说明书中都标明了其在肝功能不全患者中的剂量调整,例如非甾体抗炎药塞来昔布和尼美舒利等。因此,掌握药物在肝脏疾病状态下的特殊变化及其产生机制,对于肝脏疾病患者的个体化用药指导具有重要的临床意义。本文以环氧合酶-2抑制剂艾瑞昔布为研究对象,系统评价了中度肝功能不全对艾瑞昔布及其活性代谢物M1和M2药动学的影响,并采用体内外代谢研究模型,从吸收代谢和排泄等方面,阐明了肝功能不全对三者药动学的影响机制,为该类药物在疾病状态、特殊人群和药物-药物相互作用影响下的临床合理用药提供了理论基础。1.中度肝功能不全对艾瑞昔布及其活性代谢物药动学的影响研究中度肝功能不全患者与健康受试者口服100 mg艾瑞昔布后,采集不同时间点血浆和尿样,利用超高效液相色谱-紫外-四极杆-飞行时间串联质谱（UPLC-UV/Q-TOF MS）系统结合MetabolitePilot软件检测并鉴定艾瑞昔布在两种人群中的代谢产物。结果表明,原形药物（M0）在中度肝功能不...
【文章页数】：153 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 绪论
1.1 药物在肝功能不全状态下的药代动力学特征
1.1.1 肝功能不全对药物分布的影响
1.1.2 肝功能不全对药物代谢和吸收的影响
1.1.3 肝功能不全对药物排泄的影响
1.2 慢性肝脏疾病动物模型
1.2.1 单因素诱导造模
1.2.2 多因素联合诱导造模
1.2.3 基于转基因技术的慢性肝脏疾病模型构建
1.3 肝功能不全患者的用药调整
1.4 研究背景和研究计划
1.4.1 研究背景
1.4.2 研究计划
第2章 中度肝功能不全对艾瑞昔布及其代谢物药动学的影响研究
2.1 实验目的
2.2 实验方法
2.2.1 药品与试剂
2.2.2 仪器与条件
2.2.3 临床实验设计和样品采集
2.2.4 艾瑞昔布及其代谢物M1和M2血浆蛋白结合率实验
2.2.5 生物样品预处理
2.2.6 分析方法的验证
2.2.7 药动学分析和统计学分析
2.2.8 药物的安全性评价
2.3 实验结果
2.3.1 受试者人口学和基线特征
2.3.2 艾瑞昔布在健康受试者和肝功能不全患者血浆和尿样中的代谢产物鉴定
2.3.3 人血浆和尿样中艾瑞昔布、M1和M2的LC-MS/MS分析方法验证
2.3.4 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的药动学
2.3.5 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的血浆蛋白结合率
2.3.6 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的肾排泄结果分析
2.3.7 安全性和耐受性分析
2.4 讨论
2.5 本章结论
第3章 艾瑞昔布的代谢机制研究
3.1 实验目的
3.2 实验方法
3.2.1 药品与试剂
3.2.2 仪器与条件
3.2.3动物实验
3.2.4 艾瑞昔布原形和M1 的体外孵化
3.2.5 M-CHO中间体的捕获
3.2.6 M-CHO的体外孵化
3.2.7 M-CHO在含不同组分的CYP3A4 重组酶中的孵化
3.2.8酶促动力学实验
3.3 实验结果
3.3.1 艾瑞昔布和M1 的体外代谢研究
3.3.2 M-CHO的生成机制研究
3.3.3 M-CHO的代谢研究
3.3.4 NADPH依赖的不同肝细胞组分对于M2 生成的双重作用
3.3.5 催化主要代谢途径各过程酶表型的鉴定
3.3.6 M2 在大鼠体内生成的研究
3.4 讨论
3.5 本章结论
第4章 基于吸收代谢和排泄的药动学影响机制研究
4.1 实验目的
4.2 实验部分
4.2.1 药品与试剂
4.2.2 细胞与培养
4.2.3 动物
4.2.4 仪器与条件
4.2.5 小鼠给药方案及样品采集
4.2.6 温度对药物肝细胞摄取的影响实验
4.2.7 肝脏和肾脏摄取转运体底物实验
4.2.8 Caco-2 细胞渗透性实验
4.2.9 代谢稳定性实验
4.2.10 细胞外排转运体底物实验
4.3 实验结果
4.3.1 艾瑞昔布在小鼠体内肝首过效应的考察
4.3.2 艾瑞昔布在小鼠体内的肝脏摄取率研究
4.3.3 艾瑞昔布在肝纤维化小鼠体内的肝首过效应和生物利用度考察
4.3.4 艾瑞昔布在Caco-2 细胞的渗透性
4.3.5 温度和底物浓度对艾瑞昔布肝细胞摄取的影响
4.3.6 艾瑞昔布作为肝脏摄取转运体底物评估
4.3.7 艾瑞昔布在小鼠肝细胞和人肝S9 中的代谢稳定性
4.3.8 M1、M2 作为外排转运底物评估
4.3.9 M1、M2 作为肾脏摄取转运体底物评估
4.4 讨论
4.5 本章结论
第5章 全文结论
参考文献
附录1
附录2
附录3
作者简介
致谢
本文编号：3737069
【文章页数】：153 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 绪论
1.1 药物在肝功能不全状态下的药代动力学特征
1.1.1 肝功能不全对药物分布的影响
1.1.2 肝功能不全对药物代谢和吸收的影响
1.1.3 肝功能不全对药物排泄的影响
1.2 慢性肝脏疾病动物模型
1.2.1 单因素诱导造模
1.2.2 多因素联合诱导造模
1.2.3 基于转基因技术的慢性肝脏疾病模型构建
1.3 肝功能不全患者的用药调整
1.4 研究背景和研究计划
1.4.1 研究背景
1.4.2 研究计划
第2章 中度肝功能不全对艾瑞昔布及其代谢物药动学的影响研究
2.1 实验目的
2.2 实验方法
2.2.1 药品与试剂
2.2.2 仪器与条件
2.2.3 临床实验设计和样品采集
2.2.4 艾瑞昔布及其代谢物M1和M2血浆蛋白结合率实验
2.2.5 生物样品预处理
2.2.6 分析方法的验证
2.2.7 药动学分析和统计学分析
2.2.8 药物的安全性评价
2.3 实验结果
2.3.1 受试者人口学和基线特征
2.3.2 艾瑞昔布在健康受试者和肝功能不全患者血浆和尿样中的代谢产物鉴定
2.3.3 人血浆和尿样中艾瑞昔布、M1和M2的LC-MS/MS分析方法验证
2.3.4 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的药动学
2.3.5 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的血浆蛋白结合率
2.3.6 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受试者体内的肾排泄结果分析
2.3.7 安全性和耐受性分析
2.4 讨论
2.5 本章结论
第3章 艾瑞昔布的代谢机制研究
3.1 实验目的
3.2 实验方法
3.2.1 药品与试剂
3.2.2 仪器与条件
3.2.3动物实验
3.2.4 艾瑞昔布原形和M1 的体外孵化
3.2.5 M-CHO中间体的捕获
3.2.6 M-CHO的体外孵化
3.2.7 M-CHO在含不同组分的CYP3A4 重组酶中的孵化
3.2.8酶促动力学实验
3.3 实验结果
3.3.1 艾瑞昔布和M1 的体外代谢研究
3.3.2 M-CHO的生成机制研究
3.3.3 M-CHO的代谢研究
3.3.4 NADPH依赖的不同肝细胞组分对于M2 生成的双重作用
3.3.5 催化主要代谢途径各过程酶表型的鉴定
3.3.6 M2 在大鼠体内生成的研究
3.4 讨论
3.5 本章结论
第4章 基于吸收代谢和排泄的药动学影响机制研究
4.1 实验目的
4.2 实验部分
4.2.1 药品与试剂
4.2.2 细胞与培养
4.2.3 动物
4.2.4 仪器与条件
4.2.5 小鼠给药方案及样品采集
4.2.6 温度对药物肝细胞摄取的影响实验
4.2.7 肝脏和肾脏摄取转运体底物实验
4.2.8 Caco-2 细胞渗透性实验
4.2.9 代谢稳定性实验
4.2.10 细胞外排转运体底物实验
4.3 实验结果
4.3.1 艾瑞昔布在小鼠体内肝首过效应的考察
4.3.2 艾瑞昔布在小鼠体内的肝脏摄取率研究
4.3.3 艾瑞昔布在肝纤维化小鼠体内的肝首过效应和生物利用度考察
4.3.4 艾瑞昔布在Caco-2 细胞的渗透性
4.3.5 温度和底物浓度对艾瑞昔布肝细胞摄取的影响
4.3.6 艾瑞昔布作为肝脏摄取转运体底物评估
4.3.7 艾瑞昔布在小鼠肝细胞和人肝S9 中的代谢稳定性
4.3.8 M1、M2 作为外排转运底物评估
4.3.9 M1、M2 作为肾脏摄取转运体底物评估
4.4 讨论
4.5 本章结论
第5章 全文结论
参考文献
附录1
附录2
附录3
作者简介
致谢
本文编号：3737069
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