还原响应型高分子药物递送系统的构建及其在增强癌症治疗中的应用

发布时间：2023-03-26 21:52

　　化疗是现代医学癌症治疗的一种主要方案,但是,传统化疗药物的水溶性差、血液清除率高、靶向性差、富集效果差以及耐药性等诸多问题限制了其在临床上的应用。近年来基于多种材料开发的药物递送载体为化疗提供了新思路。根据病灶部位的特异性,可设计不同类型的纳米药物递送载体,从而解决患者的个体特异性问题。药物递送载体制备方便、结构明确,可以利用物理吸附或化学键合的手段装载药物,具有良好的生物安全性和较高的药物上载量。纳米技术在生物医学应用上有着广阔而深远的应用前景,他们能够改善常规治疗药物在体内的药代动力学和药效学特征,提高药物生物利用度,降低对正常细胞的毒副作用,为纳米药物递送载体在癌症治疗方面的应用提供了优化发展的新方向。鉴于此,本论文选用抗肿瘤化疗药物喜树碱(CPT)和阿霉素(DOX)作为主要客体药物分子,制备出两类在肿瘤微环境具有还原响应的高分子纳米药物递送系统,并探讨他们的结构、性质、生物安全性以及抗肿瘤性能等,主要研究内容及研究结果如下:1、采用原子转移自由基聚合(ATRP)的方法,在天然的葡聚糖(DEX)骨架上接枝上亲水性的聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)(OEGMA)、疏水性的抗肿瘤药物CPT以...

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【学位级别】：硕士

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摘要
ABSTRACT
第1章 绪论
    1.1 癌症治疗现状
    1.2 纳米药物递送系统
        1.2.1 纳米药物递送系统概述
        1.2.2 纳米药物递送系统的分类及应用
    1.3 纳米药物递送系统体内运输障碍
        1.3.1 血液屏障
        1.3.2 肿瘤屏障
        1.3.3 细胞屏障
    1.4 肿瘤微环境响应型纳米药物递送系统
        1.4.1 pH响应型纳米药物递送系统
        1.4.2 还原响应型纳米药物递送系统
        1.4.3 ROS响应型纳米药物递送系统
        1.4.4 光响应型纳米药物递送系统
        1.4.5 多重响应型纳米药物递送系统
    1.5 本课题选题思路及主要研究内容
        1.5.1 选题思路
        1.5.2 主要研究内容
第2章 线粒体特异性还原响应型聚合物前药递送系统的构建及其增强化疗研究
    2.1 引言
    2.2 试剂和仪器
        2.2.1 试剂
        2.2.2 仪器
    2.3 实验方法
        2.3.1 线粒体靶向的PEGTPP的合成
        2.3.2 还原响应型单体MABHDCPT的合成
        2.3.3 DC聚合物前药的合成
        2.3.4 DCT聚合物前药的合成
        2.3.5 聚合物前药胶束的制备方法
        2.3.6 肿瘤微环境响应的聚合物前药胶束体外药物释放动力学行为
        2.3.7 细胞培养
        2.3.8 聚合物前药胶束的体内毒性分析实验
        2.3.9 聚合物前药胶束的定量细胞摄取实验
        2.3.10 聚合物前药胶束在线粒体和溶酶体中的共定位分析实验
        2.3.11 聚合物前药胶束对细胞内线粒体膜电位和ROS水平影响的分析实验
        2.3.12 聚合物前药胶束的体外肿瘤球渗透实验
        2.3.13 聚合物前药胶束的体外溶血实验
        2.3.14 体内动物模型的建立
        2.3.15 聚合物前药胶束在体内的生物相容性实验
        2.3.16 聚合物前药胶束在体内的荧光成像和生物分布实验
        2.3.17 聚合物前药胶束的体内抗肿瘤实验
        2.3.18 组织学和免疫荧光成像分析
        2.3.19 数据分析
    2.4 结果与讨论
        2.4.1 聚合物前药基本性质表征
        2.4.2 聚合物前药胶束的粒径、形态及溶血性分析
        2.4.3 聚合物前药胶束的体外药物释放动力学和细胞毒性研究
        2.4.4 聚合物前药胶束的体外细胞摄取实验
        2.4.5 聚合物前药胶束的细胞内共定位和线粒体凋亡研究
        2.4.6 聚合物前药胶束的多细胞肿瘤球渗透和体内生物分布实验
        2.4.7 聚合物前药胶束的体内抗肿瘤实验
        2.4.8 聚合物前药胶束在体内的生物相容性实验
    2.5 本章小结
第3章 基于化疗和PDT联合抗肿瘤的还原响应型多功能纳米凝胶体系的构建
    3.1 引言
    3.2 试剂和仪器
        3.2.1 试剂
        3.2.2 仪器
    3.3 实验方法
        3.3.1 交联剂DBHD的合成
        3.3.2 DSANG的设计与制备方法
        3.3.3 DSANG的药物释放动力学实验
        3.3.4 细胞培养
        3.3.5 DSANG在细胞内卟啉的转化实验
        3.3.6 DSANG的细胞划痕实验
        3.3.7 DSA NG的 MTT毒性试验
        3.3.8 DSANG的定量细胞摄取实验
        3.3.9 DSANG的多细胞肿瘤球穿透实验
        3.3.10 DSANG的细胞内溶酶体和线粒体共定位实验
        3.3.11 DSANG的细胞内单线态氧检测实验
        3.3.12 动物及肿瘤模型
        3.3.13 DSANG的生物相容性实验
        3.3.14 DSANG的体内生物学分布实验
        3.3.15 DSANG的体内抗肿瘤,代谢组学和组织学分析实验
        3.3.16 数据分析
    3.4 结果与讨论
        3.4.1 DSANG的物理化学性质表征
        3.4.2 还原响应的DSANG的药物释放及卟啉的检测
        3.4.3 DSA NG体外可控的化疗与PDT
        3.4.4 DSANG体外细胞摄取及肿瘤球渗透能力
        3.4.5 DSANG细胞内共定位及活性氧水平检测
        3.4.6 DSANG体内生物分布
        3.4.7 DSANG体内联合抗肿瘤能力
        3.4.8 DSANG体内安全性评估
    3.5 本章小结
第4章 总结与展望
    4.1 总结
    4.2 展望
参考文献
致谢
硕士期间科研成果



本文编号：3771806