熊去氧胆酸（UDCA）衍生物的合成及抗肝癌活性研究

发布时间：2023-04-08 17:17

　　肝癌是一种在肝脏上形成的恶性肿瘤。我国肝癌的发病率与死亡率占全球总数的一半以上。严峻的形势给我国的社会和医疗带来了沉重的负担。熊去氧胆酸(UDCA)是治疗慢性肝炎,高脂血症,体质性胆管炎,体质性肝硬化和诱发性胆管炎的主要药物。本课题组前期研究发现UDCA的衍生物U12在体内及体外实验中均表现出显著的抗肝癌作用。然而,U12由于其低水溶性,溶血作用及用药剂量大等缺点限制了其成药性。因此,本课题在前期研究的基础上,以UDCA为原料,对U12开展进一步的结构修饰和优化,并探讨构效关系,以期获得更加高效低毒的抗肝癌药物。本课题通过取代反应、酯化反应及酰胺化反应等合成方法,合成A、B两个系列共25个UDCA衍生物,A系列为含有卤素取代的衍生物,B系列为24位酰胺化引入不同基团的衍生物,并对其进行了细胞毒活性的筛选,MTT结果显示:当给药浓度为25μM时,Ua2,Uc1,Uc2和Ue1能够有效抑制肝癌细胞株SMMC-7721和HepG2的生长,抑制率高于U12组的4-8倍。其中,Ua2对正常肝细胞(HL-7702)的细胞毒性低于其他三种化合物。初步构效关系研究表明,羧基α位氢(23位)被卤素取代的...

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【学位级别】：硕士

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英文缩略词
摘要
Abstract
第一章、前言
    1.1 肝癌的研究现状
        1.1.1 肝癌的现状
        1.1.2 肝癌的治疗策略
    1.2 熊去氧胆酸及其衍生物在治疗肝病领域的研究
        1.2.1 熊去氧胆酸研究概况
        1.2.2 熊去氧胆酸衍生物药理活性研究概况
    1.3 立题依据
第二章、熊去氧胆酸衍生物的合成研究
    2.1 仪器及试剂
        2.1.1 实验仪器
        2.1.2 实验试剂
    2.2 熊去氧胆酸衍生物的设计
    2.3 实验部分
        2.3.1 中间体U-I的合成
        2.3.2 化合物A系列的合成
        2.3.3 化合物B系列的合成
        2.3.4 化合物名称、分子式及结构
    2.4 本章总结
第三章、熊去氧胆酸衍生物抗肝癌活性筛选与初步作用机制研究
    3.1 实验材料
        3.1.1 实验试剂
        3.1.2 实验仪器
        3.1.3 主要溶液
        3.1.4 细胞株
    3.2 熊去氧胆酸衍生物对正常肝细胞及肝癌细胞的细胞毒性研究
        3.2.1 实验方法
        3.2.3 实验结果
    3.3. Ua2激活凋亡信号通路
        3.3.1 流式细胞术Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡
        3.3.2 蛋白印迹法(Western Bloting)检测PARP蛋白
        3.3.3 Ua2激活caspase信号通路诱导凋亡
    3.4 动物实验——Ua2安全性初步评价
        3.4.1 实验方法
        3.4.2 实验结果
第四章 总结与讨论
    4.1 小结与讨论
    4.2 展望
参考文献
附录
致谢



本文编号：3786163