咪唑盐酸盐催化转酰胺化、双格氏金属卤素交换合成芳杂环多取代化合物和TRK靶向抑制剂loxo-101合成研究

发布时间：2023-04-28 02:38

　　本论文由咪唑盐酸盐催化合成酰胺键和苯并咪唑衍生物、双格氏金属卤素交换合成芳杂环多取代化合物和TRK靶向抑制剂loxo-101合成研究三部分组成。第一部分:咪唑盐酸催化研究。酰胺键和苯并咪唑结构是药物、有机功能化合物及材料等的重要组成部分,许多靶向抗肿瘤药物也具有酰胺键的结构片段,因此对其片段的构建非常重要。目前对于酰胺键的构建和苯并咪唑芳杂环的合成已有诸多文献报道,其中有些方法已在工业生产中使用。本文用咪唑盐酸作为推动剂来构建酰胺键和苯并咪唑片段,这种方法操作简单﹑成本低﹑收率高﹑底物适用范围广。第二部分:通过对现有的格氏交换反应进行研究,本文研究了在非低温条件下对带有酸性质子的溴取代芳杂环上的选择性溴-金属交换反应。使用i-PrMgCl和n-BuLi组合的方案不仅解决了单独使用烷基锂作为卤素-锂交换试剂时发生的分子间猝灭问题,同时这种方法选择性也较好。第三部分:Loxo-101的合成。随着我国人口老龄化的逐渐加快,肿瘤的发病率也不断攀升,其中肺癌发病率呈逐渐上升趋势,也是对人类生命威胁最大的恶性肿瘤之一,对其相关药物及其耐药机制研究迫在眉睫。Loxo-101非小细胞肺癌(NSCLC)...

【文章页数】：181 页

【学位级别】：硕士

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英汉缩略语名词对照
中文摘要
ABSTRACT
第一部分 咪唑盐酸催化研究
    背景
    第一章 咪唑盐酸盐催化转酰胺化反应研究
        1 添加剂对转酰胺化反应的影响
        2 温度对转酰胺化反应的影响
        3 催化剂量对转酰胺化反应的影响
        4 底物拓展
    第二章 咪唑盐酸盐催化剂对环合反应的影响
        1 催化剂对环合反应影响
        2 催化剂量对环合反应影响
        3 温度对环合反应的影响
        4 底物适应性验证
        5 机理研究
    第三章 实验部分
        1 试剂与仪器
        2 转酰化一般操作
        3 环合反应的一般操作
        4 产物表征
    小结
第二部分 双金属格氏交换合成芳杂环多取代化合物
    背景
    第一章 双金属格氏交换反应条件优化
        1 i-PrMgCl和n-BuLi对格氏交换反应的影响
        2 i-PrMgCl和n-BuLi反应时间对格氏交换收率的影响
        3 底物适应性验证
        4 机理研究
    第二章 实验部分
        1 试剂与仪器
        2 格氏交换操作
        3 产物表征
    小结
第三部分 TRK靶向抑制剂loxo-101合成研究
    背景
        1 EGFR-TKI
        2 ALKI
        3 多靶点激酶抑制剂
        4 TRKI
    第一章 Loxo-101研究现状
        1 Loxo-101
        2 Larotrectinib国内外报道合成路线
    第二章 目标化合物合成设计
        1 Larotrectinib逆合成分析
        2 片段Ⅰ合成路线设计
        3 片段Ⅱ合成路线设计
        4 片段Ⅲ合成路线设计
    第三章 目标化合物的合成
        1 试剂与仪器
        2 实验部分
    小结
目标化合物的¹H-NMR和¹³C-NMR谱图
参考文献
致谢
硕士期间参与发表的文章



本文编号：3803570