GPR84小分子激动剂的设计、合成及构效关系研究

发布时间：2017-05-20 13:02

  本文关键词：GPR84小分子激动剂的设计、合成及构效关系研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：G蛋白偶联受体84(GPR84)是一类膜蛋白受体,每个跨膜区含有25-35个氨基酸,属于视紫红质样受体,它可被游离脂肪酸(Free fatty acid,FFA)中的中链脂肪酸(C9-C14)激活。人体内GPR84主要表达在骨髓,其次在外周白细胞和肺,一般情况下GPR84表达量较低,若存在某种引起炎症反应的刺激会诱导其高表达,可知GPR84与炎症有很大关系。许多疾病的发生发展伴随着炎症反应,而GPR84小分子调节剂能调节炎症反应,从而缓解一些疾病的进程,故GPR84是治疗炎症相关疾病的重要靶标。我们对160000个化合物进行高通量筛选(钙离子流实验,HEK293细胞)得到了一个激动活性较好的化合物3(EC50=139nM),其激动活性是目前已报道活性最佳化合物6-OAU(EC50=653 nM)的4.7倍。通过对比我们发现,筛选到的化合物3与6-OAU都含有嘧啶环和烷基侧链,它们的主要区别是嘧啶环与侧链的相对位置,以及嘧啶环与侧链的连接原子,考虑到这些我们主要分成：A区烷基侧链；B区嘧啶环上取代；C区连接原子；D区嘧啶环,四个区域对化合物3进行结构修饰和优化,得到了52个化合物,基本完成了构效关系的考察,得到一系列具有较高激动活性的候选化合物,特别是化合物45(EC50=0.189 nM),其激动活性是化合物3的730倍,是6-OAU的3400倍。为GPR84机制研究提供了良好的工具化合物。此外,也为GPR84与相关疾病的联系研究奠定了基础。
【关键词】：G蛋白偶联受体 中链脂肪酸受体84 炎症 调节剂
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-10
• 第一章：GPR84小分子激动剂的设计、合成及构效关系研究10-30
• 第一节 背景介绍10-19
• 第二节 研究思路19-30
• 第二章 全文总结30-31
• 第三章 实验部分31-65
• 第一节：GPR84调节剂的合成部分31-63
• 第二节、生物实验部分63-65
• 参考文献65-68
• 附录一：化合物索引68-71
• 附录二：核磁谱图71-74
• 附录三：发表文章及申请专利74-75
• 致谢75

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