芳烃钌（Ⅱ）、多吡啶钌（Ⅱ）配合物的合成及其抗肿瘤活性的研究

发布时间：2023-05-20 06:56

　　迄今为止,癌症仍然是人类最大的挑战之一,据世界卫生组织(WHO)称,癌症是全球第二大死亡诱因。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的抗癌药物大多数是有机分子,而金属药物非常稀缺。第一个金属抗癌药物顺铂由于非癌细胞毒性、肿瘤细胞耐药性和严重的不良反应等缺点,从而限制其临床应用。在设计新的金属抗癌药物中,钌配合物引起人们极大的兴趣。最近,许多金属钌(Ⅱ)配合物被设计和开发成抗癌药物,芳烃钌(Ⅱ)配合物以及多吡啶钌(Ⅱ)配合物由于较好的抗肿瘤活性而得到广泛的关注。本论文成功合成得到了一个芳烃钌(Ⅱ)配合物和四个多吡啶钌(Ⅱ)配合物,分别筛选出活性较好的抗肿瘤钌(Ⅱ)配合物,并探讨其抗肿瘤的作用机制。本论文的主要研究如下:(1)成功合成了一个芳烃钌(Ⅱ)配合物RAP07。采用MTT法研究RAP07对不同肿瘤株和正常细胞株的抑制作用,发现其对乳腺癌MDA-MB-231细胞株具有高度敏感性。通过肿瘤斑马鱼模型实验,研究表明RAP07可以抑制MDA-MB-231细胞的增殖、侵袭和转移。流式细胞术检测RAP07对细胞周期和凋亡的影响,结果表明,低浓度时,细胞发生S期阻滞,高浓度时,细胞发生凋亡。彗星实...

【文章页数】：87 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
    1.1 引言
    1.2 金属钌配合物
        1.2.1 芳烃钌(Ⅱ)配合物
        1.2.2 多吡啶钌(Ⅱ)配合物
    1.3 芳烃钌(Ⅱ)配合物抗肿瘤细胞侵袭和转移机制研究
        1.3.1 肿瘤细胞的微环境
        1.3.2 肿瘤细胞的侵袭性伪足促进肿瘤细胞发生侵袭和转移
        1.3.3 芳烃钌(Ⅱ)配合物具有抗血管生成和抗肿瘤侵袭转移双功能特性
    1.4 多吡啶钌(Ⅱ)配合物促进肿瘤细胞发生凋亡的机制研究
        1.4.1 肿瘤细胞凋亡途径
        1.4.2 DNA损伤介导的凋亡
        1.4.3 多吡啶钌(Ⅱ)配合物通过线粒体途径介导的肿瘤细胞凋亡
    1.5 本论文的研究思路
    1.6 本文研究的创新点
第二章 芳烃钌(Ⅱ)配合物通过调控配合物通过调控VEGF的表达阻滞血管生成抑制MDA-MB-231细胞的侵袭转移
    2.1 前言
    2.2 实验部分
        2.2.1 实验试剂及材料
        2.2.2 实验仪器
        2.2.3 芳烃钌(Ⅱ)配合物RAP07 的合成
    2.3 实验方法
        2.3.1 细胞培养技术
        2.3.2 MTT法评价RAP07 的抗肿瘤活性
        2.3.3 RAP07对MDA-MB-231 乳腺癌细胞异种移植斑马鱼模型的生长和转移的抑制
        2.3.4 流式细胞术分析细胞周期和凋亡
        2.3.5 RAP07 诱导细胞发生DNA损伤
        2.3.6 芳烃钌(Ⅱ)配合物RAP07 阻滞新生血管的生成
        2.3.7 芳烃钌(Ⅱ)配合物调节VEGF的表达
        2.3.8 芳烃钌(Ⅱ)配合物抑制侵袭性伪足的形成
        2.3.9 毒性评价
        2.3.10 芳烃钌(Ⅱ)配合物与VEGF G4 DNA的相互作用
        2.3.11 Western Blot
    2.4 结果与讨论
        2.4.1 芳烃钌(Ⅱ)配合物RAP07 的合成
        2.4.2 RAP07 对细胞的毒性评价
        2.4.3 RAP07对MDA-MB-231 乳腺癌细胞异种移植斑马鱼模型的生长和转移的抑制
        2.4.4 RAP07 诱导细胞发生S期阻滞和凋亡
        2.4.5 Western Blot检测MDA-MB-231 细胞周期和凋亡通路相关蛋白的表达
        2.4.6 RAP07 诱导细胞发生DNA损伤抑制细胞增殖
        2.4.7 Western Blot检测MDA-MB-231 细胞DNA损伤相关蛋白的表达
        2.4.8 芳烃钌(Ⅱ)配合物阻滞新生血管的生成
        2.4.9 芳烃钌(Ⅱ)配合物调控VEGF的表达
        2.4.10 芳烃钌(Ⅱ)配合物抑制MDA-MB-231 细胞的迁移和侵袭
        2.4.11 Western Blot检测MDA-MB-231 细胞迁移和侵袭相关蛋白的表达
        2.4.12 毒性评价
        2.4.13 RAP07与VEGF G4 DNA相互作用
    2.5 小结
第三章 多吡啶钌(Ⅱ)配合物诱导线粒体膜电位耗散激活DNA损伤介导的细胞凋亡以抑制肝癌
    3.1 引言
    3.2 实验部分
        3.2.1 实验试剂及原料
        3.2.2 实验仪器
        3.2.3 多吡啶钌(Ⅱ)配合物的合成
    3.3 实验方法
        3.3.2 MTT法检测体外细胞活力
        3.3.3 多吡啶钌(Ⅱ)配合物通过线粒体依赖的途径诱导细胞凋亡
        3.3.4 多吡啶钌(Ⅱ)配合物诱导细胞发生DNA损伤
        3.3.5 1对肝癌异种移植斑马鱼模型的生长抑制
        3.3.6 体外毒性评价
    3.4 结果与讨论
        3.4.1 多吡啶钌(Ⅱ)配合物1-4 的合成
        3.4.2 多吡啶钌(Ⅱ)配合物1-4 及顺铂对不同肿瘤细胞的抑制作用
        3.4.3 1对HepG2 细胞在斑马鱼体内增殖的影响
        3.4.4 多吡啶钌(Ⅱ)配合物通过线粒体依赖的途径诱导细胞凋亡
        3.4.5 DNA损伤
        3.4.6 毒性评价
    3.5 小结
第四章 结论与展望
    4.1 结论
    4.2 展望
参考文献
附录1 配合物的ESI-MS图谱
附录2 配合物的¹H NMR图谱
附录3 配合物的¹³C NMR图谱
附录4 配合物的单晶数据
致谢
攻读硕士学位期间发表的论文



本文编号：3820762