4-噻唑烷酮类CDC25抑制剂的设计与合成

发布时间：2017-05-22 08:40

  本文关键词：4-噻唑烷酮类CDC25抑制剂的设计与合成，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:90多年来,癌症作为超过心脏病的头号死亡因素,给人类带来了巨大威胁。虽然每种癌症可能由不同的原因引起并具有不同的症状,但是共同特征是,癌症发生时细胞周期混乱和快速的不可控制的增殖,而细胞增殖又需要细胞分裂周期25蛋白磷酸酯酶(CDC25)的参与。CDC25作为一种关键性的磷酸酯酶,通过控制细胞周期蛋白-细胞周期依赖性激酶(cyclin/CDK)复合物的活性来调控细胞周期的转变和细胞增殖。CDC25的过度表达通常伴随着细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的过度活跃,并导致恶性增殖,不良预后,高级别肿瘤。因此,通过发现靶向CDC25的小分子抑制剂,抑制CDC25的过度表达,控制癌细胞的恶性增殖,从而达到控制甚至治疗癌症的目的。方法:考虑到CDC25蛋白晶体活性位点的特殊性,为了准确定位配体分子在靶标结构结合位点处的正确位置,采用基于片段的药物设计方法(Fragment based drug design,FBDD)。本文以计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)为主要手段,根据文献报道的117个高活性CDC25抑制剂的结构,运用Discovery Studio 3.0—De Novo Design模块分别在两个活性位点及连接区域筛选出匹配的分子碎片,连接形成骨架后再通过骨架生长进行结构优化,再通过与阳性化合物对照,筛选出对接得分较高的化合物。最后结合有机合成难度等因素确定合成路线与方法,以羧基取代苯酚、硝基取代苯酚为起始原料,经过多步化学合成,得到目标化合物,并通过1H-NMR、高分辨质谱确认结构。结果:通过与阳性对照化合物进行对接筛选,得到两个系列含4-噻唑烷酮类新结构化合物,其对接得分(CDOCKER ENERGY)为55.2904~61.4375,显著高于两个阳性对照化合物(33.0918、38.7936)。其中化合物AAEE-6的结合模式图表明与受体蛋白形成了五个氢键,受体-配体之间的结构匹配、静电匹配、疏水匹配也比较理想。本论文对4-噻唑烷酮类化合物合成条件进行了摸索和探讨,通过环合反应、酯化、醚化、亲核取代反应,合成得到两个系列17个新结构目标化合物。这些化合物的结构经过1H-NMR、高分辨质谱确认。合成过程中TLC检测反应进程,经萃取、抽滤、柱色谱方法分离纯化,提高了产物的纯度和产率。该类化合物的活性试验正在进行中。结论:本论文以CDC25为药物作用靶标,利用基于片段的对接、活性片段拼接、骨架生长等计算机辅助药物设计原理,设计了以4-噻唑烷酮为基本骨架结构的CDC25抑制剂。通过和阳性化合物对照,筛选出17个具有潜在药理活性的小分子为目标化合物。根据有机合成方法对目标化合物合成,得到17个未见文献报道的含4-噻唑烷酮类衍生物,其化学结构经过氢谱、高分辨质谱确证。本论文的工作为进一步研究新型抗癌先导化合物奠定了基础。
【关键词】：4-噻唑烷酮 CDC25抑制剂 抗肿瘤 计算机辅助药物设计
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 缩略语/符号说明10-11
• 前言11-21
• 研究现状、成果11-18
• 研究目的、方法18-21
• 一、化合物的设计21-33
• 1.1 靶点蛋白选择22
• 1.2 小分子片段库的构建22-23
• 1.3 骨架D的生成23-26
• 1.3.1 蛋白分子结构的处理23
• 1.3.2 片段A的生成23-24
• 1.3.3 片段B的生成24-25
• 1.3.4 片段C的生成25-26
• 1.4 骨架D的结构修饰26-27
• 1.5 与阳性化合物对照筛选27-32
• 1.6 设计部分小结32-33
• 二、目标化合物的合成33-55
• 2.1 实验材料33-34
• 2.1.1 本实验所用原料与试剂33-34
• 2.1.2 本实验主要仪器34
• 2.2 合成路线34-38
• 2.2.1 芳香酸乙酯(AAEE)取代系列目标化合物合成路线34-37
• 2.2.2 硝基苯酚(NP)取代系列目标化合物合成路线37-38
• 2.3 实验结果38-50
• 2.3.1 中间体及目标化合物结构确认38-50
• 2.4 合成实验讨论50-54
• 2.4.1 合成路线的优化50-51
• 2.4.2 2-(5-甲基4噻唑烷酮2亚基)乙酸乙酯(Z11)的合成及反应机理推断51-52
• 2.4.3 4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯(Z31)的合成52-54
• 2.5 合成实验小结54-55
• 结论55-56
• 参考文献56-61
• 发表论文和参加科研情况说明61-62
• 附录62-85
• 综述 CDC25磷酸酶抑制剂综述85-105
• 综述参考文献98-105
• 致谢105

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本文编号：385112