噻喃并吲哚类衍生物的设计合成及抗菌活性研究

发布时间：2017-05-21 22:30

  本文关键词：噻喃并吲哚类衍生物的设计合成及抗菌活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：抗生素的发现被认为是现代医学最重要的突破之一,但是由于细菌耐药性的日益严重,大多数抗生素的药效在逐渐降低。随着抗生素的广泛使用,一些菌株如革兰氏阳性菌中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP);革兰氏阴性菌中的耐万古霉素肠球菌(VRE)、铜绿假单胞杆菌和鲍曼不动杆菌开始出现多药耐药性(MDR),给临床治疗造成严重困难。因此,研究并发现新的抗耐药菌药物已经势在必行。具有噻喃并吲哚结构母核的创新霉素是由研究所自主研发的微生物来源的的我国第一个全新抗生素,其结构新颖,毒性较小,与临床常用的抗生素无交叉耐药性。但是,由于创新霉素抗菌谱较窄,仅能口服,不能肌注,影响了创新霉素在临床上的广泛使用。截至目前为止,含有噻喃并吲哚结构母核的天然活性产物仅有创新霉素,其它相关的药物未见报道,有关该类药物的构效关系研究尚未完善。因此,本论文首先对创新霉素结构骨架进行改造,以期得到活性更好的先导物,并对先导物进行前药设计合成,提高生物利用度。本论文通过A-O共15条合成路线合成化合物64个(55个为未见文献报道的新化合物)；其中,目标化合物35个(32个未见文献报道)。目标化合物和关键中间体的结构均经1H-NMR谱及MS谱确证。合成化合物的抗菌活性研究结果表明,除5和22外所有试验化合物均对临床常见菌株无明显抑制活性,化合物5对MRSE,MSSE和MRSA等临床常见革兰氏阳性菌株的活性(MIC为2-4μg/ml)与创新霉素(MIC为2-8μg/ml)相当,弱于同类型的先导物CV2 (MIC为0.06-0.12μg/ml);化合物22的活性(MIC为32μg/ml)弱于先导物创新霉素。构效关系分析表明：(1)在创新霉素的C2位进行溴基、磺酸基以及磺酰胺的取代时会使抗菌活性丧失;(2)在创新霉素的C5位进行溴基和乙酰基取代会使抗菌活性丧失;(3)对创新霉素的C4位羧基进行还原并修饰时,抗菌活性丧失；(4)对创新霉素的NH位进行甲基取代时活性丧失,但当NH位为甲酰基时,抗菌活性保留；(5)对创新霉素进行脱硫开环得到的化合物抗菌活性丧失；(6)对创新霉素的羧基进行酯型前药修饰中,两个酯羰基采用甲基连接时,抗菌活性保留或增强,采用乙基或丙基连接时抗菌活性丧失。本论文共合成得到了64个以噻喃并吲哚为骨架的新型创新霉素衍生物,测定了所合成目标化合物对临床多种细菌的抑制作用,得到活性相当于先导物创新霉素的酯型前药5。论文研究结果为后续相关研究的开展奠定了基础。
【关键词】：创新霉素 化学合成 抗菌活性
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 一、研究背景和目的9-15
• 二、目标化合物的设计与合成15-29
• 2.1 研究基础及目标化合物的结构设计15-16
• 2.2 目标化合物的合成路线16-23
• 2.3 合成实验结果与讨论23-29
• 三、目标化合物的抗菌活性测定29-33
• 四、构效关系初步分析33-34
• 五、总结34-35
• 六、实验部分35-57
• 6.1 化学合成实验35-56
• 6.1.1 试剂与仪器35
• 6.1.2 化学合成实验35-56
• 6.2 体外抗菌活性实验56-57
• 参考文献57-60
• 致谢60-62
• 发表文章、学术交流情况62-63
• 综述63-70
• 参考文献67-70
• 实习情况及鉴定70-74
• 附录：文中常用缩略词74-75
• 附图75-133

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 肖永红;;治疗耐药细菌感染的抗菌药物研究进展[J];传染病信息;2011年02期

2 王玉成;;创新霉素研究概况[J];中国药学杂志;1992年09期

3 许先栋,仲兆金,孙兰英,张致平;创新霉素工业合成方法研究[J];抗生素;1985年04期

4 林赴田,阎桂华;在试管内形成的耐创新霉素的大肠杆菌和痢疾杆菌的特性[J];抗生素;1980年05期

  本文关键词：噻喃并吲哚类衍生物的设计合成及抗菌活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：385054