朊蛋白构象转变及抑制剂调控其构象转变机制的分子动力学模拟研究
发布时间：2023-11-04 09:06
朊病毒病(Prion diseases)是一种在人和动物中均能发生的传染性疾病,主要是由朊蛋白(prion protein,PrP)在体内发生错误折叠和聚集而引起的。研究表明,细胞型PrPC向致病型PrPSc的构象转变与朊蛋白的细胞毒性密切相关,且产生的致病型PrPSc具有感染性和抗蛋白酶解性,因而这一构象转变过程被认为是朊病毒病发病的关键。研究细胞型PrPC与致病型PrPSc之间的构象转变机理对我们深入理解朊病毒病的发病机制以及寻找有效的朊病毒病治疗药物具有非常重要的意义。在细胞型PrPC与致病型PrPSc之间的构象转变研究中,由于PrPC→PrPSc发生构象转变的过程非常迅速,常规实验方法很难捕捉这一过程中朊蛋白结构变化的详细信息。相比之下,分子动力学模拟(molecular dynamics simulation,MD)作为一种补充方法,可非常便捷地提供蛋白质在原子水平上的结构变化信息...
【文章页数】：110 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
第一章 背景介绍
1.1 朊病毒病和朊蛋白
1.1.1 朊病毒病
1.1.2 朊蛋白结构
1.2 朊蛋白构象转变及朊蛋白抑制剂的研究进展
1.2.1 朊蛋白发生构象转变的机理
1.2.2 影响朊蛋白构象转变的因素
1.2.3 阻止朊蛋白构象转变和聚集的策略
1.3 分子动力学模拟在朊蛋白研究中的应用
1.3.1 致病性突变对朊蛋白构象的影响
1.3.2 朊蛋白关键片段的折叠和聚集
1.3.3 变性条件对朊蛋白构象的影响
1.3.4 朊蛋白抑制剂调控朊蛋白构象变化
1.4 分子动力学模拟
1.4.1 分子动力学模拟原理
1.4.2 分子力场
1.4.3 溶剂模型
1.4.4 周期性边界条件
1.4.5 分子动力学模拟的基本步骤
1.4.6 分子动力学模拟中的增强采样法
1.5 论文立题及研究内容
第二章 朊蛋白G127V保护性突变阻止朊病毒病发生的分子机制研究
2.1 研究背景
2.2 体系设计和方法
2.2.1 初始结构准备
2.2.2 分子动力学模拟步骤
2.2.3 轨迹分析
2.3 结果和讨论
2.3.1 G127V变体阻止了朊蛋白的二聚化
2.3.2 G127V变体降低了β1片段低聚体的稳定性
2.4 结论
第三章 朊蛋白关键片段PrP127-147的折叠机理研究及重要亚稳态的识别
3.1 研究背景
3.2 研究体系和方法
3.2.1 初始采样
3.2.2 离散轨迹采样
3.2.3 马尔科夫模型的构建
3.2.4 马尔科夫模型的验证
3.3 结果和讨论
3.3.1 副本交换分子动力学模拟中PrP127-147单体的结构特征
3.3.2 马尔科夫模型的可靠性
3.3.3 马尔科夫模型中PrP127-147单体结构状态的整体特征
3.3.4 PrP127-147单体折叠的分子机理
3.4 结论
第四章 酸性条件诱导朊蛋白发生错误折叠的分子动力学模拟研究
4.1 研究背景
4.2 体系设计和方法
4.2.1 初始结构准备
4.2.2 中性条件和酸性条件下huPrP90-231的常规分子动力学模拟
4.2.3 酸性条件下的加速分子动力学采样
4.3 结果和讨论
4.3.1 酸性条件降低了PrPC结构的稳定性
4.3.2 α2C-端和β2-α2loop是酸性条件下朊蛋白错误折叠的关键位点
4.3.3 H187的双质子化是朊蛋白发生错误折叠的驱动力
4.4 结论
第五章 Antiprion小分子与PrPC“HotSpot”区特异性结合的分子机制和稳定机理研究
5.1 研究背景
5.2 体系设计和方法
5.2.1 初始结构准备
5.2.2 分子动力学模拟过程
5.2.3 轨迹分析
5.3 结果和讨论
5.3.1 各体系PrPC结构整体稳定性
5.3.2 各体系PrPC局部结构特征
5.3.3 Antiprion小分子对PrPC结构的稳定机理
5.4 结论
总结与展望
主要结论
研究展望
参考文献
在学期间已发表的论文
致谢
本文编号：3860001
【文章页数】：110 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
第一章 背景介绍
1.1 朊病毒病和朊蛋白
1.1.1 朊病毒病
1.1.2 朊蛋白结构
1.2 朊蛋白构象转变及朊蛋白抑制剂的研究进展
1.2.1 朊蛋白发生构象转变的机理
1.2.2 影响朊蛋白构象转变的因素
1.2.3 阻止朊蛋白构象转变和聚集的策略
1.3 分子动力学模拟在朊蛋白研究中的应用
1.3.1 致病性突变对朊蛋白构象的影响
1.3.2 朊蛋白关键片段的折叠和聚集
1.3.3 变性条件对朊蛋白构象的影响
1.3.4 朊蛋白抑制剂调控朊蛋白构象变化
1.4 分子动力学模拟
1.4.1 分子动力学模拟原理
1.4.2 分子力场
1.4.3 溶剂模型
1.4.4 周期性边界条件
1.4.5 分子动力学模拟的基本步骤
1.4.6 分子动力学模拟中的增强采样法
1.5 论文立题及研究内容
第二章 朊蛋白G127V保护性突变阻止朊病毒病发生的分子机制研究
2.1 研究背景
2.2 体系设计和方法
2.2.1 初始结构准备
2.2.2 分子动力学模拟步骤
2.2.3 轨迹分析
2.3 结果和讨论
2.3.1 G127V变体阻止了朊蛋白的二聚化
2.3.2 G127V变体降低了β1片段低聚体的稳定性
2.4 结论
第三章 朊蛋白关键片段PrP127-147的折叠机理研究及重要亚稳态的识别
3.1 研究背景
3.2 研究体系和方法
3.2.1 初始采样
3.2.2 离散轨迹采样
3.2.3 马尔科夫模型的构建
3.2.4 马尔科夫模型的验证
3.3 结果和讨论
3.3.1 副本交换分子动力学模拟中PrP127-147单体的结构特征
3.3.2 马尔科夫模型的可靠性
3.3.3 马尔科夫模型中PrP127-147单体结构状态的整体特征
3.3.4 PrP127-147单体折叠的分子机理
3.4 结论
第四章 酸性条件诱导朊蛋白发生错误折叠的分子动力学模拟研究
4.1 研究背景
4.2 体系设计和方法
4.2.1 初始结构准备
4.2.2 中性条件和酸性条件下huPrP90-231的常规分子动力学模拟
4.2.3 酸性条件下的加速分子动力学采样
4.3 结果和讨论
4.3.1 酸性条件降低了PrPC结构的稳定性
4.3.2 α2C-端和β2-α2loop是酸性条件下朊蛋白错误折叠的关键位点
4.3.3 H187的双质子化是朊蛋白发生错误折叠的驱动力
4.4 结论
第五章 Antiprion小分子与PrPC“HotSpot”区特异性结合的分子机制和稳定机理研究
5.1 研究背景
5.2 体系设计和方法
5.2.1 初始结构准备
5.2.2 分子动力学模拟过程
5.2.3 轨迹分析
5.3 结果和讨论
5.3.1 各体系PrPC结构整体稳定性
5.3.2 各体系PrPC局部结构特征
5.3.3 Antiprion小分子对PrPC结构的稳定机理
5.4 结论
总结与展望
主要结论
研究展望
参考文献
在学期间已发表的论文
致谢
本文编号：3860001
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