吲哚-苯并杂环类VEGFR-2抑制剂的合成及活性研究

发布时间：2023-12-09 15:39

　　恶性肿瘤是世界上死亡率最高的疾病,严重威胁人类的生命健康,但目前仍然缺乏有效的抗肿瘤药物。靶向药物是抗肿瘤药物的一个重要研究方向,其中血管靶向则是一个研究热点。肿瘤血管的生成受VEGF/VEGFR信号通路介导。VEGFR-2是VEGF的最主要的一个受体,抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,可有效阻断肿瘤血管生成信号传导,抑制血管生长,从而有效抑制肿瘤生长和迁移。目前,VEGFR-2已成为抑制肿瘤血管生成药物研究的一个重要靶点,其抑制剂主要为多杂环结构,可结合ATP活性腔而抑制激酶活性,其中吲哚结构是一类重要母核。此外苯并咪唑/苯并噻唑类化合物,在药物研发中具有广谱的生物活性和广阔的研发前景。本文,用计算机辅助药物设计(CADD)方法和活性拼接原理,将吲哚结构与苯并杂环结构通过不同的酰类连接键相结合,并设计出两类VEGFR-2抑制剂的先导化合物,以探究其最佳结合方式,为开发新型抗肿瘤药物打好基础。研究的主要内容有以下几个方面:1.通过黄鸣龙还原反应、Fischer成环反应、Micheal加成反应等合成不同取代基的吲哚-3-乙酸和吲哚-3-丙酸类化合物,并优化合成工艺。2.经亲核取代、脱水成...

【文章页数】：122 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
1 绪论
    1.1 引言
    1.2 抗肿瘤药物分类
    1.3 血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)
        1.3.1 肿瘤血管生成
        1.3.2 血管内皮生长因子(VEGF)
        1.3.3 血管内皮生长因子受体(VEGFR)
        1.3.4 VEGF/VEGFR介导的信号通路
    1.4 作用于VEGFR的分子靶向药物
        1.4.1 靶向药物活性域
        1.4.2 靶向药物分类及构效关系
    1.5 课题的研究内容与意义
2 吲哚羧酸衍生物的合成
    2.1 实验仪器与试剂
    2.2 吲哚-3-乙酸衍生物的合成
        2.2.1 吲哚-3-乙酸衍生物的合成1
        2.2.2 吲哚-3-乙酸衍生物合成2
        2.2.3 2-甲基吲哚-3-乙酸衍生物的合成
    2.3 吲哚-3-丙酸衍生物的合成
        2.3.1 5-取代吲哚-3-丙酸衍生物的合成
        2.3.2 2-甲基吲哚-3-丙酸衍生物的合成
        2.3.3 N-取代吲哚-3-丙酸衍生物的合成
    2.4 本章小结
3 2-取代苯并咪唑类衍生物的合成
    3.1 实验仪器与试剂
    3.2 取代苯并咪唑类衍生物的合成
        3.2.1 合成路线和反应机理
        3.2.2 合成方法
        3.2.3 结果与讨论
    3.3 1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烷-1-醇衍生物的合成
        3.3.1 合成方法
        3.3.2 结果与讨论
    3.4 本章小结
4 目标化合物的合成
    4.1 实验仪器与试剂
    4.2 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基1H-吲哚羧酸酯类化合物的合成
        4.2.1 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基2-(1H-吲哚-3-基)乙酸酯类化合物的合成
        4.2.2 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯类化合物的合成
        4.2.3 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基4-(1H-吲哚-3-基)丁酸酯类化合物的合成
    4.3 (1H-苯并噻唑-2-基)甲基1H-吲哚-3-酰胺类化合物的合成
        4.3.1 合成路线与反应机理
        4.3.2 2-(1H-吲哚-3-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺类化合物的合成
        4.3.3 3-(1H-吲哚-3-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺类化合物的合成
        4.3.4 N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺类化合物的合成
    4.4 结果讨论
    4.5 本章小结
5 生物活性测定与分子对接
    5.1 实验仪器与试剂
    5.2 目标化合物对不同癌细胞的体外抗增值活性测定
        5.2.1 实验方案
        5.2.2 实验结果
    5.3 目标化合物的分子对接
    5.4 本章小结
全文结论与展望
参考文献
附录
致谢
攻读学位期间发表的学术论文



本文编号：3871742