基于MI-2骨架结构MALT1抑制剂的构效关系研究

发布时间：2024-01-25 19:24

　　淋巴瘤是一组异质性的血液肿瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是其中常见的一种亚型,约占所有淋巴瘤患者的30-40%。其中活化B细胞样型淋巴瘤(ABC-DLBCL)最容易产生耐药性,因此,迫切需要结构新颖的药物用于改进现有治疗方案。近期的研究发现,黏膜相关型淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)是ABC-DLBCL—个非常有前景的药物靶点。目前已经报道的MALT1抑制剂中,小分子MI-2作为不可逆抑制剂被广泛应用于淋巴瘤的前期作用机制研究中。然而,MI-2作为一种优良的先导化合物,具有潜在的反应交叉性,因此有必要对其进行深入的结构优化。本论文对MI-2骨架结构展开了较为系统的构效关系研究,并在此基础上,设计合成了一种靶向MALT1蛋白降解的双功能嵌合体分子。主要分以下两部分:第一部分:MI-2的构效关系研究。根据MI-2的骨架结构,我们将其分为五个药效区域,对每个区域分别进行合理的药物设计与改造。同时,设计不同的权宜合成路线,对目标化合物进行聚焦型药物合成,设计合成了>70个MI-2衍生物。通过对MI-2聚焦型化合物库进行体外抗肿瘤活性筛选,并结合部分生物机制研究,较为系统全面的总结了...

【文章页数】：224 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 淋巴癌
    1.2 MALT1及其抑制剂
    1.3 MI-2
    1.4 本论文的选题依据及主要研究工作
第二章 MI-2类似物的设计,合成与表征
    2.1 MI-2的优化设计思路
    2.2 对A、B区域的结构优化
    2.3 对C区域的结构优化
    2.4 对D区域的结构优化
    2.5 对E区域的结构优化
第三章 生物活性评价与构效关系
    3.1 实验测试方法
    3.2 MI-2类似物离体抗癌活性研究结果
        3.2.1 A、B区域改造对活性的影响
        3.2.2 C区域改造对活性的影响
        3.2.3 D区域改造对活性的影响
        3.2.4 E区域改造对活性的影响
    3.3 Western blot分析MI-2衍生物对MALT1的抑制活性
    3.4 构效关系总结
第四章 PROTAC及其在淋巴瘤治疗中的应用
    4.1 PROTAC技术
    4.2 靶向MALT1降解的PROTACs药物的设计与合成
全文总结与展望
参考文献
附录
    S1 缩略语对照表
    S2 关键中间体X-射线衍射及晶体结构数据
        S2.1 化合物2-135
        S2.1 化合物2-147
    S3 部分化合物的核磁图谱(¹H NMR & ¹³C NMR)
致谢
个人简历
在读期间发表论文及科研成果



本文编号：3885417