新型噻吩并[3,2-d]嘧啶类EGFR L858R/T790M 抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性评价

发布时间：2024-03-05 22:54

　　背景与目的:肺癌在中国和全球恶性肿瘤中死亡率均位居首位,严重威胁人类的健康。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的85%,表皮生长因子受体(EGFR)的过表达或突变在NSCLC的发生发展中起关键作用。第一、二和三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是目前临床上NSCLC靶向治疗的一线药物,其中第三代EGFR-TKIs由于能够靶向抑制患者长期使用第一代抑制剂产生的EGFR耐药突变(EGFR^L858R/T790M)及相对于第二代抑制剂副作用小而成为当下的研究热点。Olmutinib作为第三代EGFR抑制剂的代表性药物之一,上市不久即被报道出导致严重的皮肤溃烂而受到韩国FDA的用药限制。因此,继续探索新型高选择性和低毒性的EGFR^L858R/T790M抑制剂仍是NSCLC靶向治疗的重中之重。本课题拟通过对Olmutinib的结构加以改造,探索开发高选择性低毒性的新型EGFR^L858R/T790M靶向抑制剂。方法:本课题基于文献调研,保留Olmutinib的噻吩并[3,2-d]嘧啶骨架,运用构象限制和骨架跃迁的设计理...

【文章页数】：94 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
缩略词表
第一章 前言
    1.1 EGFR的结构与生物学功能
    1.2 EGFR与非小细胞肺癌
    1.3 EGFR酪氨酸激酶抑制剂的发展
        1.3.1 第一代EGFR激酶抑制剂
        1.3.2 第二代EGFR激酶抑制剂
        1.3.3 第三代EGFR激酶抑制剂
    1.4 噻吩并嘧啶类化合物在靶向抗癌领域的应用
    1.5 本课题研究内容
第二章 噻吩并[3,2-d]嘧啶类EGFR^l858R/T790M抑制剂的设计与合成
    2.1 实验用品
        2.1.1 实验仪器
        2.1.2 实验试剂
    2.2 化合物的设计
    2.3 合成路线
        2.3.1 苯胺类中间体R1-13的合成路线
        2.3.2 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物6a-r的合成路线
        2.3.3 理化鉴定
    2.4 合成具体步骤及数据
        2.4.1 苯胺类中间体R1-13 的合成
        2.4.2 N-(3-甲氧基苯基)肉桂酰胺(化合物3)的合成
        2.4.3 7-羟基-2(1H)-喹啉酮(化合物4)的合成
        2.4.4 7-((2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物5)的合成
        2.4.5 目标化合物6a-r的合成
    2.5 讨论
    2.6 本章小结
第三章 化合物6a-r抗肿瘤活性评价及其机制研究
    3.1 实验用品
        3.1.1 细胞系
        3.1.2 实验仪器
        3.1.3 实验试剂
        3.1.4 溶液配制
    3.2 实验方法
        3.2.1 细胞培养
        3.2.2 体外EGFR激酶抑制实验
        3.2.3 分子对接
        3.2.4 细胞热迁移实验
        3.2.5 MTT细胞增殖抑制实验
        3.2.6 细胞克隆形成实验
        3.2.7 细胞划痕实验
        3.2.8 Western blot实验
        3.2.9 统计学分析
    3.3 实验结果
        3.3.1 化合物6a-r对EGFR^l858R/T790M和EGFR^WT激酶抑制活性评价
        3.3.2 分子对接
        3.3.3 细胞热迁移实验
        3.3.4 化合物6a-r体外抗肿瘤活性评价
        3.3.5 化合物6a-r分子特性及类药性计算
        3.3.6 化合物6o对H1975和A549细胞增殖的影响
        3.3.7 化合物6o选择性地抑制H1975细胞的克隆形成
        3.3.8 化合物6o选择性地抑制H1975细胞的迁移
        3.3.9 化合物6o选择性地抑制H1975细胞EGFR信号通路
    3.4 讨论
    3.5 本章小结
全文总结
参考文献
附图
个人简历
致谢



本文编号：3920168