蛋白质精氨酸甲基转移酶5抑制剂的设计、合成及活性评价

发布时间：2024-03-25 23:14

　　蛋白质精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5)是人体中重要的II型甲基转移酶,可以催化多种组蛋白及非组蛋白的对称性双甲基化,并在多种肿瘤中高表达,是一种潜在的治疗癌症的新靶点。本文根据已报道的EPZ015666与PRMT5复合物晶型,并分析其相互作用模式,开展对GSK3326595 (原为EPZ015938)的结构改造,使用构象限制原理设计合成了16个化合物,经过生物学评价发现化合物B8和C系列6个化合物均具备与GSK3326595相当的PRMT5抑制活性。Caco-2细胞透膜性实验表明化合物C3、C4的透膜性较差,可能是细胞抗增殖活性较差的一个原因,为下一步结构设计提供思路。

【文章页数】：13 页

【文章目录】：
结果与讨论
    1化合物的结构确证
    2化合物的生物活性评价
    3分子对接结果分析
    4小结
实验部分
    1化学合成
        1.1 2-(溴甲基)-3-硝基吡啶(6)
        1.2 2-((3-硝基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(7)
        1.3 2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡啶-3-胺(11a)
        1.4 6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-2-胺(11b)
        1.5(2-氨基-6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)甲醇(11d)
        1.6 6-氯-N-(2-(((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡啶基-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(12a)
        1.7 6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(2-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(B1)
        1.8 3-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(14)
        1.9叔丁基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯(15)
        1.10叔丁基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯(16)
        1.11叔丁基3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17)
        1.12(6-氯嘧啶-4-基)(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(18)
        1.13 1-(4-((6-(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(B5)
        1.14 3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(20)
        1.15(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲酮(21)
        1.16 2-((3-硝基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(22)
        1.17 4-氨基-1H-吡唑-3-羧酸(24a)
        1.18(4-氨基-1H-吡唑-3-基)(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(25a)
        1.19 5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(26a)
        1.20 6-氯-N-(5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(27a)
        1.21 6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(5-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(B6)
        1.22(4-氨基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(30-C1)
        1.23 6-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(C1)
    2分子模拟实验
    3生物活性评价
        3.1化合物体外蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制实验[10]
        3.2化合物体外Z-138细胞活性抑制实验[17]
        3.3体外化合物对Caco-2细胞透膜性研究[18]



本文编号：3938990