新型广谱PI3K-mTOR双靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

发布时间：2024-05-07 03:24

　　PI3K-AKT-mTOR信号通路在细胞的生命进程中发挥着至关重要的作用,包括细胞的存活、生长、增殖、分化及凋亡等生理病理过程,该信号通路的失调将会引发多种肿瘤疾病的发生,因而PI3K激酶成为肿瘤治疗的重要靶点之一。但是,迄今为止只有单靶点的广谱型PI3K抑制剂Copanlisib和亚型特异性PI3K抑制剂Idelalisib两个药物成功上市,而广谱型PI3K-mTOR双靶点抑制剂没有一个药物获批上市。因此,开发临床活性好、毒性低的广谱PI3K-mTOR抑制剂显得尤为迫切和必要。借助计算机辅助药物设计并结合相关文献报道,在GSK2126458结构的基础上采用骨架跃迁和生物电子等排体策略,设计并合成了3个不同连接基团的系列化合物(Series 1、Series 2和Series 3)。通过构效关系研究并结合体外抗癌细胞增殖的细胞活性,发现连接基团为1,3,4-噁二唑的化合物PO-1023不管是对PI3K各个亚型和mTOR激酶还是对各种癌细胞的增殖都有很好的抑制作用。化合物PO-1023对激酶的抑制作用比上市的广谱PI3K抑制剂Copanlisib更好。另外,化合物PO-1023在体外具有...

【文章页数】：168 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
abstract
第一章 前言
    1.1 PI3K的分类
        1.1.1 Ⅰ型PI3K
        1.1.2 Ⅱ型PI3K
        1.1.3 Ⅲ型PI3K
    1.2 Ⅰ型PI3K的激活机制
        1.2.1 RTKs的激活机制
        1.2.2 Ras的激活机制
        1.2.3 GPCRs的激活机制
    1.3 活化后的PI3K的下游效应
        1.3.1 细胞的生长和代谢
        1.3.2 细胞存活
        1.3.3 细胞增殖
        1.3.4 血管生成
        1.3.5 肿瘤细胞的浸润和转移
    1.4 PI3K信号通路异常激活与肿瘤的关系
    1.5 PI3K抑制剂的研究现状
        1.5.1 广谱PI3K及mTOR双靶点抑制剂的研究现状
    1.6 课题研究思路的提出与设计
第二章 基于咪唑并[1,2-a]吡啶母核的广谱PI3K-mTOR双靶点抑制剂的设计、合成及构效关系研究
    2.1 研究背景和设计思路
    2.2 酰胺键N-H键通过亚甲基与三氮唑相连作为连接基团的系列化合物的合成(Series1)
        2.2.1 Series 1化合物的逆合成分析
        2.2.2 中间体2a的合成
        2.2.3 中间体叠氮化合物的合成
        2.2.4 中间体S1-3的合成
        2.2.5 Series 1化合物最终合成路线的确定
    2.3 1,3,4-噁二唑作为连接基团的系列化合物的合成(Series2)
        2.3.1 Series2化合物的逆合成分析
        2.3.2 连接基团处的取代基为苯甲酸甲酯基的合成路线
        2.3.3 连接基团处的取代基为亲水基团的合成路线
    2.4 1,2,3-三氮唑作为连接基团的系列化合物的合成(Series3)
        2.4.1 Series3化合物的逆合成分析
        2.4.2 Series3化合物的的合成
    2.5 化合物HS-173和1i的合成
    2.6 化合物活性和连接基团的构效关系研究
        2.6.1 化合物连接基团的构效关系研究
        2.6.2 部分化合物对PI3Kα激酶抑制作用的IC
        2.6.3 部分化合物对PI3K其他亚型和m TOR激酶的抑制作用
        2.6.4 部分化合物对6 种癌细胞增殖的抑制作用
        2.6.5 细胞内PI3K-AKT-mTOR信号通路的抑制作用验证
    2.7 本章小结
第三章 基于PO-1023结构设计的一类咪唑并[1,2-a]吡啶母核的广谱PI3K-mTOR双靶点抑制剂
    3.1 研究背景和设计思路
    3.2 结构修饰后Series2化合物的合成
        3.2.1 化合物PO-1031的合成
        3.2.2 化合物PO-(1032-1036)的合成
        3.2.3 化合物PO-1037和PO-1038的合成
        3.2.4 芳基硼酸酯(2b-j)的合成
        3.2.5 化合物PO-(1039-1048)的合成
    3.3 化合物活性和构效关系研究
    3.4 化合物PO-1023体内的抗肿瘤活性
    3.5 化合物PO-1023的初步药代动力学实验
    3.6 本章小结
第四章 实验部分
    4.1 实验仪器
    4.2 实验溶剂与试剂
    4.3 Series 1化合物的制备
        4.3.1 芳基硼酸酯(2a-j)的制备
        4.3.2 叠氮化合物(1-14)的制备
        4.3.3 Series 1化合物PO-(1001-1017)的制备
    4.4 Series 2 化合物的制备
    4.5 Series 3 化合物的制备
    4.6 化合物HS-173和1i的制备
    4.7 化合物PO-1037和PO-1038的制备
    4.8 相关化合物谱图
参考文献
附录
致谢
附件



本文编号：3966749