苯并三嗪衍生物SR-H22质量控制研究

发布时间：2017-06-26 20:05

  本文关键词：苯并三嗪衍生物SR-H22质量控制研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：药品质量控制研究对于新药研发极为重要。质量控制不仅需针对原料药及制剂,还需对辅料、内外包装材料、生产、储存和运输等流通环节;对于药品的安全可控起着决定性的意义。苯并三嗪-1,4-二氧化物衍生物SR-H22为本课题组研制合成的生物还原剂衍生物,本研究对抗肿瘤活性化合物SR-H22的质量控制进行了研究。一SR-H22的制备及其各中间体熔点、紫外及液相保留时间的测定参照本课题组已有路线制备SR-H22,并对各中间体的熔点、紫外、含量进行测定。二SR-H22质量控制研究(一)SR-H22含量测定方法的建立建立了化合物SR-H22含量测定的高效液相色谱法,其色谱条件为:色谱柱:Diamond C18Column(250mm×4.6mm,5um);流动相:乙腈-水(25:75,V/V);检测波长:243nm;流速:1.0ml·min-1;进样浓度:25ug·ml-1;进样体积:20ul;柱温:35℃。液相方法建立后,对其灵敏度、精密度、重现性、线性范围等进行了考察,表明该液相方法稳定可靠,可用于SR-H22的含量测定。在该色谱条件下,理论塔板数按SR-H22峰计算不低于7000,分离度不小于1.5。经过方法学考察,本品在5ug·ml-1-100ug·ml-1(r=0.9979),峰面积与浓度呈现良好的线性关系,线性方程:Y=1.8105×105X-3.2081×105,检测限和定量限分别为1ng及3ng,日内精密度、日间精密度RSD考察均小于2%。(二)SR-H22有关物质检查方法的建立建立了SR-H22的有关物质的检查方法,其色谱条件为:色谱柱:Diamond C18(250mm×4.6mm,5um);流动相:乙腈-水(25:75,V/V);检测波长243nm;流速:1.0ml·min-1;进样浓度:100ug·ml-1;进样体积20ul;柱温:35℃。考察了酸、碱、氧化、高温、强光对SR-H22原料药的影响。试验结果表明:SR-H22在1mol·L-1HCl、30%H2O2、强光照射、105℃烘箱中放置12h,均未发现明显降解产物;表明SR-H22在强酸、氧化、强光及高温条件下是稳定的。但在1mol·L-1Na OH碱性环境中,常温放置1h及可发现明显降解产物产生,主峰纯度下降为80%;若进一步加热,则会发现主峰完全消失,转变为降解产物。用上述色谱方法能够使主峰及降解产物完全分离。应用HPLC-MS/MS对降解产物进行分析,具体内容如下:色谱条件同前，，检测m/z为163有关物质2样品溶液,采用SIM模式分析分析,当Fragmentor为110V时,m/z为163的正离子峰响应最佳。同理,对m/z为147有关物质1采取相同的实验方式考察,发现当Fragmentor为90V时,m/z为147的正离子峰响应最佳。考察碰撞能量:当检测离子m/z为163时,Fragmentor为110V,Collision Energy设置为14V、22V、30V、42V;在不同碰撞能量下,m/z为39、44、65、80、91、133、163的碎片峰均有出现,推测子离子结构。当检测离子m/z为147时,Fragmentor为90V,Collision Energy设置为18V、22V、26V、46V;在不同碰撞能量下,m/z为39、65、91、147的碎片峰均有出现,推测子离子结构。并确定有关物质2为合成中间体SR-H02。(三)SR-H22残留溶剂的测定为了确保药品的安全,需对残留溶剂进行测定。用气相色谱法建立了SR-H22中4种残留溶剂的测定方法,具体方法如下:色谱柱:DB-WAX(30m×0.45mm,0.85um)毛细管色谱柱;载气:高纯氮气;检测器:FID检测器。采用程序升温,柱温:起始温度35℃至200℃,保持6min,柱头压:4psi。进样口温度:220℃,检测器温度:250℃。顶空瓶温度:75℃;定量环:90℃;传送带:100℃。分流进样,DMSO为溶剂,测定残留溶剂的含量。方法建立后:对其灵敏度、精密度、重现性及线性范围等进行考察,表明本法可用于SR-H22的残留溶剂的测定。保持7min 35℃/min速率(四)稳定性试验影响因素试验SR-H22样品在高温(60℃)、高湿(92%+5%)和强光照射(4500lx+500lx)条件下开口放置10天,于第5、10天取样检验,了解SR-H22降解产物。试验结果表明SR-H22原料药在高温、高湿和强光照射试验条件下放置10天稳定;外观、性状、含量及有关物质均未见明显变化。(五)对起始原料SR-H01、合成中间体SR-H02建立了高效液相色谱分析方法SR-H01的液相分析方法为:色谱柱Dikma Diamonsil C18(250mm×4.6mm,5um)流动相:乙腈-水(45:55,V/V),检测波长225nm,流速:1.0ml·min-1,柱温35℃,进样体积:20ul。在该液相方法上进行了方法学考察,SR-H01的检测限(LOD)为2ng,定量限(LQD)为6ng;在10ug·ml-1-150ug·ml-1范围内线性关系良好,方法精密度、日内日间精密度均小于2%。SR-H02液相分析方法同SR-H22:色谱柱Dikma Diamonsil C18(250mm×4.6mm,5um)流动相:乙腈-水(25:75,V/V),检测波长238nm,流速:1.0ml·min-1,柱温35℃,进样体积:20ul。在该液相方法上进行了方法学考察,SR-H02的检测限(LOD)为1ng,定量限(LQD)为3ng;在5ug·ml-1-100ug·ml-1范围内线性关系良好,方法精密度、日内日间精密度均小于2%。(六)理化性质及检查采用薄层色谱法、紫外分光光度法、高效液相色谱法对样品及对照品进行了鉴别测定。根据《中国药典》2015版第四部通则要求,对三批样品(批号:20151106、20151109、20151113)进行了理化性质(性状、溶解度、p H、熔点等)、无机检查。本品为黄色粉末,无嗅。在甲醇、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中微溶,在水、0.1mol·L-1盐酸,0.1mol·L-1氢氧化钠中极微溶解,熔点为212.3℃-213.5℃,无引湿性。无机检查结果显示:氯化物0.01%、硫酸盐0.04%、干燥失重20ppm、砷盐2ppm、炽灼残渣0.2%。(七)小结参照《中国药典》2015版、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》的内容,建立SR-H22的原料药质量标准研究办法;验证其专属性,并对其碱破坏样品中的两个有关物质峰进行定性分析;并进行了残留溶剂测定及影响因素试验,为苯并三嗪衍生物SR-H22的进一步研究提供了实验依据。
【关键词】：苯并三嗪 SR-H22原料药 含量测定 有关物质 有机残留 稳定性
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R927.2
【目录】：

• 摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 前言13-17
• 第一章 SR-H22的合成及结构表征17-24
• 一 仪器与试剂17-19
• 二 SR-H22各中间体物理特性19-24
• 第二章 SR-H22质量标准研究24-89
• 第一节 含量测定方法的建立24-36
• 一 液相方法的选择24-31
• 二 系统适用性试验考察31-32
• 三 SR-H22液相的方法学考察32-36
• 第二节 HPLC分离有关物质36-53
• 一 有关物质分析方法的建立与验证36-38
• 二 有关物质方法的验证38-43
• 三 有关物质HPLC-MS分析43-53
• 第三节 有机残留溶剂的测定53-61
• 一 气相色谱条件考察53-55
• 二 系统适用性试验及结果55-56
• 三 残留溶剂测定方法学考察56-61
• 第四节 起始原料SR-H01的含量测定61-68
• 一 含量测定方法的选择61-64
• 二 含量测定方法的考察64-68
• 第五节 重要中间体SR-H02的含量测定68-76
• 一 含量测定方法的选择68-72
• 二 含量测定方法的考察72-76
• 第六节 原料药稳定性研究76-78
• 一 影响因素试验方法及结果76-78
• 第七节 鉴别方法的建立78-81
• 一 薄层色谱法78-79
• 二 光谱法79-81
• 第八节 理化性质与检查81-89
• 一 理化性质81-85
• 二 无机检查85-89
• 第三章 讨论89-91
• 第四章 结论91-92
• 参考文献92-94
• 致谢94-95
• 个人简历95

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