黄芩苷口服混合胶束制剂的研究

发布时间：2017-07-27 16:21

  本文关键词：黄芩苷口服混合胶束制剂的研究

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【摘要】：黄芩苷(Baicalin, BC)在结构上属于黄酮类,是从科属唇形科的植物黄芩中提取得到的药理活性成分。黄芩苷在药用中主要有降压、抗焦躁、抑菌杀菌、消除炎症,保护肝脏、利胆等。黄芩苷在临床应用中主要用于治疗肝炎,对急性黄疸型肝炎,急性无黄疸型肝炎以及慢性肝炎都有满意的效果。另外,经过对于黄芩苷的大量研究结果得出结论,黄芩苷对于多种癌细胞都有明显抑制效果,比如肝癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌等。因此,黄芩苷自身作为抗肿瘤药物或者作为抑制肿瘤细胞生长药物的辅助药都有非常广阔的应用前景。然而,由于黄芩苷的亲水性以及亲脂性都比较差,导致在水中溶解度低、溶出速率慢,明显地阻碍了药物吸收。因此,解决黄芩苷在水中难溶和难溶出的问题,可以明显加快黄芩苷的吸收速度、增加吸收程度,从而改善其生物利用度。研究发现,将两种或两种以上表面活性剂材料相互混合后形成混合胶束体系,能够明显提高所包载药物在水溶液中的溶解度和溶出速度。混合胶束体系相较于单一胶束体系显示出更优越的特性,因此近年来得到更广泛的关注和研究。胆酸盐因有良好的生物相容性,在表面活性剂一类中承担了重要的角色,发挥了良好的增溶作用。胆酸盐分子的疏水性骨架作为母体结构,羧基或磺酸基一般作为尾链。羧基或磺酸基在水溶液中发生解离,羧基-COO-或磺酸基-SO3‘裸露出来,疏水性的母体结构和亲水性的尾链使整个分子显示出两亲性。胆酸的羧基与牛磺酸的氨基共价结合,形成牛磺胆酸钠(Sodium taurocholate, ST)。ST作为结合型胆酸盐可用作增溶难溶性药物的表面活性剂材料。另外,普朗尼克P123嵌段共聚物(P123, PEO-b-PPO-b-PEO)对机体无毒、无免疫原反应,与机体有很好的相容性,可作为增溶难溶性药物的候选载体材料之一。由于P123的疏水嵌段比例较高,与其他载体材料合用形成混合胶束体系可期望得到理想的载药量和包封率。本课题选用ST、P123两种载体材料相互混合制备混合胶束包载BC,得到黄芩苷口服混合胶束(BC-loaded ST-P123-MMs),并对BC-loaded ST-P123-MMs体系进行了理化性质的考察及体内外生物活性评价。1.黄芩苷口服混合胶束的制备工艺及处方优化根据实验所用载体材料ST、P123和包载的药物BC的性质,选择薄膜分散法制备BC-loaded ST-P123-MMs。通过单因素筛选考察,选出对载药量和包封率有明显影响的因素,包括：P123加入量X1 (mg)、ST加入量X2(mg)、投药量X3(mg)、水化体积X4(mL)。以载药量、包封率为指标,对每个因素在3个水平进行均匀设计实验,得到最优处方为：X1为100 mg, X2为100 mg, X3为45 mg,X4为4 mL。2.黄芩苷口服混合胶束理化性质的考察结果显示,BC-loaded ST-P123-MMs平均粒径为14.16 nm,表面电位为-10.80mV；透射电镜下BC-loaded ST-P123-MMs具有明显的核壳结构且边缘清晰圆整没有粘连。热重分析、差示量热扫描及X-射线衍射物相分析结果显示：胶束制剂中BC的晶型结构消失,说明药物已被包载在胶束内核中。测定混合胶束的CMC值为6.7*10A-3 g/L。为了模拟口服药物进入机体后的胃肠道环境,选择在人工胃液和人工肠液进行体外释放实验。结果表明：相比于黄芩苷-丙二醇溶液对照组,BC-loaded ST-P123-MMs在两种释放介质中均表现出一定的缓释性,前2个小时,混合胶束组释药小于15%,48小时的累积释药量不到55%。而黄芩苷-丙二醇溶液对照组释放较快,前2个小时,释药达34%,48小时的累积释药量近80%。推测此结果的原因可能是混合胶束将药物包裹进疏水内核中,避免了药物与外界水环境直接接触,释放药物需要一段时间,从而达到缓释效果。3.黄芩苷口服混合胶束的大鼠在体单向灌流肠循环实验利用大鼠在体单向灌流肠循环实验考察了黄芩苷原料药灌流液和BC-loaded ST-P123-MMs灌流液在大鼠肠段的吸收行为。黄芩苷原料药灌流液组在低(27μg/mL)、中(54μg/mL)、高(108μg/mL)三种浓度的吸收速率方程分别为1nXL=lnX0-0.0315t, lnXM=lnX0-0.0301t和lnXH=lnX0-0.0291t,吸收速率常数Ka值为0.0315,0.0301,0.0291。t检验分析结果表明,在27～108μg/mL的浓度范围内,BC在大鼠肠段三组吸收速率常数Ka值差异无统计学意义(P0.05),呈一级吸收动力学过程。可推断黄芩苷在大鼠小肠段的吸收机制为被动扩散。BC-loaded ST-P123-MMs灌流液在低、中、高三个浓度吸收速率方程为lnXL=lnX0-0.0770t, lnXM=lnX0-0.0906t和lnXH=lnX0-O.0843t,吸收速率常数Ka值分别为0.0770,0.0906,0.0843。经t检验三组Ka值之间差异无统计学意义(P0.05),说明BC-loaded ST-P123-MMs在大鼠小肠的吸收无显著性差异,混合胶束溶液呈现一级动力学吸收特征。黄芩苷原料药灌流液、BC-loaded ST-P123-MMs灌流液的吸收百分率经t检验结果显示,在27～108μg/mL的浓度范围内的吸收百分率P%有显著性差异(P0.01),表明BC-loaded ST-P123-MMs组在小肠的吸收明显优于黄芩苷原料药组,混合胶束对黄芩苷在大鼠肠道的吸收有明显的促进作用。BC-loaded ST-P123-MMs显著提高了包载药物在肠道内的吸收。4.黄芩苷口服混合胶束的大鼠体内药物动力学实验在大鼠在体单向灌流肠循环实验的基础上,口服灌胃黄芩苷混悬液、BC-loaded ST-P123-MMs溶液后,测定药物在大鼠体内浓度变化。结果表明,与黄芩苷混悬液组相比较,口服灌胃BC-loaded ST-P123-MMs后,药物峰浓度(Cmax)由8.95μg/mL提高到13.37μg/mL,药时曲线下面积(AUC)由322.51μg/mL*h增加到410.78μg/mL*h,药物在体内达峰时间(Tmax)由1.25 h延长到8h。BC-loaded ST-P123-MMs的吸收特性与黄芩苷混悬液相比,药物动力学参数有显著性差异(P0.01),血药浓度明显升高,AUC值明显增大,达峰时间明显延长。
【关键词】：黄芩苷 混合胶束 口服给药 药动学研究
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要12-15
• ABSTRACT15-18
• 符号说明18-19
• 前言19-26
• 一、黄芩苷药物简介19-20
• 二、混合胶束制剂的研究进展20-22
• 三、口服给药方式的研究进展22-25
• 四、本文的研究目的25-26
• 第一章 黄芩苷口服混合胶束的制备及处方优化26-42
• 一、材料与仪器26
• 1. 材料26
• 2. 仪器26
• 二、方法与结果26-41
• 1. 黄芩苷体外分析方法的建立26-31
• 1.1 黄芩苷检测波长的选择26-28
• 1.2 标准曲线的建立28
• 1.3 精密度实验28-29
• 1.4 回收率实验29-30
• 1.5 混合胶束中黄芩苷含量的测定30-31
• 2. 黄芩苷口服混合胶束的制备31-40
• 2.1 制备方法的选择31
• 2.2 黄芩昔混合胶束制备工艺的单因素考察31-37
• 2.2.1 载药量和包封率的测定32
• 2.2.2 投药量筛选32-33
• 2.2.3 水化体积筛选33-35
• 2.2.4 材料比例筛选35-36
• 2.2.5 旋转蒸发温度的考察36-37
• 2.3 黄芩苷混合胶束制剂处方优化37-40
• 2.3.1 实验设计38
• 2.3.2 优化实验及结果38-40
• 3. 黄芩苷口服混合胶束及空白混合胶束的制备40-41
• 三、讨论41
• 四、本章小结41-42
• 第二章 黄芩苷口服混合胶束的理化性质的考察42-64
• 一、实验材料及仪器42
• 1. 材料42
• 2. 仪器42
• 二、实验方法与结果42-62
• 1. 黄芩苷混合胶束形态观察42-44
• 2. 胶束的粒径及Zeta电位测定44-46
• 3. 黄芩苷混合胶束物相分析46-49
• 3.1 差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)46-48
• 3.2 粉末X射线衍射(PXRD)48-49
• 4. 荧光探针法和混合胶束临界胶束浓度(CMC)的测定49-51
• 4.1 荧光探针法概述49
• 4.2 混合胶束临界胶束浓度(CMC)的测定49-51
• 5. 混合胶束体外释放实验51-62
• 5.1 体外释放实验UV分析方法的建立51-60
• 5.1.1 释放介质的配制51-52
• 5.1.2 检测波长的确定52-54
• 5.1.3 黄芩苷混合胶束体外释放试验标准曲线建立54-56
• 5.1.4 精密度实验56-58
• 5.1.5 回收率实验58-60
• 5.2 载药胶束的体外释放实验60-61
• 5.3 体外释放实验结果61-62
• 三、讨论62-63
• 四、本章小结63-64
• 第三章 黄芩苷口服混合胶束大鼠在体单向灌流肠循环实验64-80
• 一、材料与仪器64
• 1. 材料64
• 1.1 实验动物64
• 1.2 药品与试剂64
• 2. 仪器64
• 二、方法与结果64-78
• 1. Kerbs-Ringer营养液的配制64-65
• 2. 实验分组65
• 3. 含药灌流液的配制65
• 4. 大鼠在体肠灌流液中黄芩苷药物浓度的测定方法建立65-70
• 4.1 光谱条件的建立65
• 4.2 灌流液中黄芩苷药物浓度的测定65
• 4.3 方法学考察65-67
• 4.4 标准曲线的建立67-68
• 4.5 精密度实验68-69
• 4.6 回收率实验69-70
• 5. 大鼠在体单向灌流肠循环实验影响因素70-71
• 5.1 黄芩苷在空白肠灌流液中稳定性70-71
• 5.2 肠黏膜物理吸附的干扰71
• 5.3 连接管路物理吸附的干扰71
• 5.4 体积误差的影响71
• 6. 大鼠在体单向灌流肠循环实验71-78
• 6.1 实验方法71-72
• 6.2 数据处理72-78
• 三、讨论78-79
• 四、本章小结79-80
• 第四章 黄芩苷口服混合胶束大鼠体内药物动力学实验80-91
• 一、材料与仪器80
• 1. 材料80
• 2. 仪器80
• 二、方法与结果80-90
• 1. 黄芩苷的体内含量测定方法的建立80-86
• 1.1 色谱条件80-81
• 1.2 血浆样品处理81
• 1.3 方法专属性考察81-83
• 1.4 大鼠血浆标准曲线的建立83-84
• 1.5 精密度实验84-85
• 1.6 回收率实验85-86
• 2. 大鼠体内药物动力学实验86-90
• 2.1 大鼠体内药物动力学实验方法86-87
• 2.2 大鼠体内药物动力学实验结果87-90
• 2.2.1 口服给药后大鼠体内黄芩苷药物浓度数据87-88
• 2.2.2 血药浓度数据处理88-90
• 三、讨论90
• 四、本章小结90-91
• 全文结论91-93
• 参考文献93-100
• 致谢100-101
• 攻读学位期间发表的学术论文目录101-102
• 附件102

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本文编号：582307