pH敏感的前药胶束纳米粒的合成和抗肿瘤作用研究

发布时间：2017-07-31 23:25

  本文关键词：pH敏感的前药胶束纳米粒的合成和抗肿瘤作用研究

  更多相关文章： pH敏感 前药 聚合物胶束 姜黄素 抗癌

【摘要】：本文通过化学合成法制备了一种具有pH敏感性的姜黄素前药胶束纳米粒。选用聚乙二醇单甲醚2000(mPEG2000)为引发剂,与D,L-丙交酯通过开环聚合反应生成聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(mPEG-PLA),利用丁二酸酐和乙烯氧基乙醇小分子作为连接基团,将修饰后的单端羟基姜黄素与mPEG-PLA化学键和在一起,从而在mPEG-PLA末端与姜黄素分子之间引入缩醛键,使合成的姜黄素前药聚合物(mPEG-PLA-acetal-cur)拥有pH敏感特性。同时还合成了含有酯键的mPEG-PLA-cur作为对照。当合成的两种聚合物分子溶于水后,能够在水中自组装形成球状胶束结构。本文对已合成的mPEG-PLA-acetal-cur和m PEG-PLA-cur的结构进行了1H-NMR的表征。化学位移4.70处峰位的出现证明了缩醛键的成功合成。通过核磁氢谱计算两种前药聚合物的姜黄素接枝率分别为71%和63%。采用荧光色谱法测定两种聚合物胶束的临界胶束浓度分别为7.2±0.8μg/mL和5.1±1.2μg/mL,证明两种聚合物形成的胶束具有良好的稀释稳定性。采用动态光散射法(DLS)和透射电子显微镜(TEM)对聚合物胶束的粒径分布和形貌进行了表征。得出两种聚合物胶束均具有较好的分散性,粒径分别为90 nm和100 nm左右;TEM结果显示两种聚合物胶束均呈球形,在铜网上分布较均匀。紫外法测定了两种聚合物的载药量,其中mPEG-PLA-acetal-cur的载药量为7.87±2.39%,mPEG-PLA-cur的为6.63±0.04%。mPEG-PLA-acetal-cur聚合物胶束的药物释放实验,选用了pH 5.0、pH 6.0和pH 7.4的磷酸盐-柠檬酸缓冲液作为释放介质,结果表明在三种pH条件下,姜黄素的累积释放率分别为45.6%,36.4%和19.6%。在酸性释放介质(pH 5.0和pH 6.0)中姜黄素明显比中性释放介质(pH 7.4)中释放的要快,从而展现出mPEG-PLA-acetal-cur的pH敏感特性。作为对比测定了mPEG-PLA-cur在三种pH条件下的姜黄素释放率,姜黄素的累积释放率明显低于酸性条件下mPEG-PLA-acetal-cur的释放率,从而进一步证明了本文所合成的含有缩醛键的姜黄素前药胶束纳米粒的优越性。实验选用HepG2细胞对不同样品的细胞毒性和细胞摄取情况进行了考察,从细胞毒性试验结果可以得出,含有缩醛键的姜黄素前药聚合物的细胞毒性明显强于含酯键前药聚合物。摄取结果表明,具有pH敏感性的姜黄素前药聚合物相比酯键聚合物拥有更佳的细胞摄取效果。
【关键词】：pH敏感 前药 聚合物胶束 姜黄素 抗癌
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943;R96
【目录】：

• 中文摘要4-5
• ABSTRACT5-10
• 第一章 文献综述10-23
• 1.1 姜黄素药理作用研究进展10-13
• 1.1.1 姜黄素的来源及其物理化学性质10-11
• 1.1.2 姜黄素的药理作用研究11-13
• 1.2 前药被用于改善抗癌药物药效的研究13-14
• 1.3 新型多功能聚合物胶束的研究进展14-20
• 1.3.1 酸敏感聚合物胶束系统15-16
• 1.3.2 还原敏感聚合物胶束系统16-17
• 1.3.3 靶向性聚合物胶束系统17-19
• 1.3.4 多功能型聚合物胶束系统19-20
• 1.4 课题的设计及研究意义20-23
• 1.4.1 课题的设计20-21
• 1.4.2 课题的研究意义21-23
• 第二章 姜黄素的化学修饰23-28
• 2.1 原料、试剂与仪器23
• 2.1.1 原料与试剂23
• 2.1.2 仪器23
• 2.2 单端羟基化姜黄素的合成和表征23-27
• 2.2.1 姜黄素原料药物的纯化23-24
• 2.2.2 一端含有醇羟基的姜黄素的合成和表征24-26
• 2.2.3 结果与讨论26-27
• 2.3 本章小结27-28
• 第三章 含有缩醛键的姜黄素前药聚合物的合成和表征28-40
• 3.1 原料、试剂与仪器28-29
• 3.1.1 原料和试剂28
• 3.1.2 仪器28-29
• 3.2 含有缩醛键的姜黄素前药聚合物的合成及表征29-36
• 3.2.1 mPEG-PLA的合成及表征29-30
• 3.2.2 mPEG-PLA-COOH的合成及表征30-32
• 3.2.3 末端含有双键的mPEG-PLA(mPEG-PLA-EGVE)的合成及表征32-33
• 3.2.4 含有缩醛键的姜黄素前药聚合物的合成及表征33-35
• 3.2.5 含有酯键的姜黄素前药聚合物（mPEG-PLA-cur）的合成及表征35-36
• 3.3 pH敏感的姜黄素前药聚合物的红外及 GPC 表征36-38
• 3.3.1 mPEG-PLA-acetal-cur的红外表征36-37
• 3.3.2 mPEG-PLA-acetal-cur和m PEG-PLA-cur的GPC表征。37-38
• 3.4 结果和讨论38
• 3.5 本章小结38-40
• 第四章 含有缩醛键的姜黄素前药聚合物胶束纳米粒的性能研究40-53
• 4.1 原料、试剂与仪器40
• 4.1.1 原料与试剂40
• 4.1.2 仪器40
• 4.2 姜黄素前药聚合物临界胶束浓度（CMC）的测定40-43
• 4.3 姜黄素前药聚合物胶束的粒径及Zeta电位及形貌的测定43-45
• 4.3.1 姜黄素前药聚合物胶束的粒径及Zeta电位测定43
• 4.3.2 姜黄素前药聚合物的形貌的表征43-44
• 4.3.3 结果和讨论44-45
• 4.4 姜黄素前药聚合物载药量的测定45-47
• 4.4.1 紫外全波长扫描45-46
• 4.4.2 单端羟基化姜黄素标曲的绘制46
• 4.4.3 mPEG-PLA-acetal-Cur和mPEG-PLA-Cur载药量的测定46-47
• 4.4.4 结果和讨论47
• 4.5 pH敏感的姜黄素前药聚合物胶束纳米粒体外释药行为的研究47-51
• 4.5.1 Cur-OH液相法标准曲线的绘制48
• 4.5.2 pH 5.0，pH 6.0 ，pH 7.4 磷酸缓冲盐-柠檬酸溶液的配制48-49
• 4.5.3 不同pH条件下mPEG-PLA-acetal-Cur及mPEG-PLA-cur的体外释药实验49-50
• 4.5.4 结果和讨论50-51
• 4.6 本章小结51-53
• 第五章 含有缩醛键的姜黄素前药胶束纳米粒体外细胞实验研究53-59
• 5.1 原料、试剂和仪器53
• 5.1.1 原料和试剂53
• 5.1.2 仪器53
• 5.2 姜黄素前药聚合物细胞毒性实验53-56
• 5.2.1 实验前的准备工作54-55
• 5.2.3 结果和讨论55-56
• 5.3 细胞摄取实验56-58
• 5.3.1 细胞摄取准备工作56-57
• 5.3.2 结果和讨论57-58
• 5.4 本章小结58-59
• 第六章 结论和展望59-61
• 6.1 结论59-60
• 6.2 展望60-61
• 参考文献61-65
• 发表论文、专利及科研情况说明65-66
• 致谢66-67

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