阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究

发布时间：2017-08-07 05:17

  本文关键词：阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究

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【摘要】：本课题研究了首例新型长效p-内酰胺酶抑制剂-阿维巴坦的全合成工艺,并对目前应用最广泛的p-内酰酶抑制剂-他唑巴坦的合成工艺进行了优化。主要工作如下：1、本文完成了阿维巴坦的全合成及初步优化工作。本文以含天然手性的L-焦谷氨酸为起始原料降低了合成难度；本文用硫叶立德开环增碳避免了重氮甲烷增碳存在的安全隐患；本文用苄氧胺盐酸盐直接氯代缩合,避免盐酸氯代时保护基易酸解的缺陷,使单步收率达到95%；本文采用相转移催化合成哌啶环系的方法有效缩短了反应时间；本文深入研究了酮肟还原核心步骤反应理论及影响因素,同时用三叔丁基氢化铝锂催化还原,使主副异构体比例有所提高,本文给出了新路线解决手性问题,并得以实施；本文采用饱和氨甲醇溶液氨解脱保护,避免了氨水脱保护时水相的部分产品损失问题,使单步收率达到95%；本文用CDI合成缩脲环,解决了三光气合环时的二聚问题,使合环单步收率有所提高；本文用钯碳氢气和三氧化硫-吡啶复合物同时进行脱苄磺化反应缩短了反应周期。2、本文立足他唑巴坦传统工艺,以6-APA为原料对其全合成工艺进行了优化,总收率达16%。本文对卤化、亚砜化、酯化、去卤化反应条进行优化,使四步收率达到66%,本文用双氧水-二氧化硒催化氧化,使亚砜化反应更温和,反应粗收率达到90%以上。本文用溴-亚硝酰正离子两相反应进行合环,解决了卤化铜合环时反应不完全、引入重金属等问题。本文建立了热重排开环、卤化环化及叠氮取代反应的液相条件。同时作者采用添加相转移催化剂的方法使卤化环化反应时间由6h缩短为4 h。本文提出采用叠氮季铵盐进行亲核取代的方法,并得以实施。
【关键词】：抗生素 β-内酰胺酶抑制剂 他唑巴坦 阿维巴坦
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-17
• 第一章 绪论17-37
• 1.1 抗生素简介17-20
• 1.1.1 抗生素的起源与发展17-18
• 1.1.2 抗生素的分类18-20
• 1.1.3 抗生素的作用机制20
• 1.2 细菌的耐药性及其机制20-21
• 1.3 β-内酰胺酶21-23
• 1.3.1 β-内酰胺酶的发现21
• 1.3.2 β-内酰胺酶的分类21-22
• 1.3.3 β-内酰胺酶的作用机制22-23
• 1.4 β-内酰胺酶抑制剂23-26
• 1.4.1 β-内酰胺酶抑制剂简介23
• 1.4.2 β-内酰胺酶抑制剂的分类23-24
• 1.4.3 β-内酰胺酶抑制剂作用机制24-26
• 1.5 阿维巴坦26-31
• 1.5.1 阿维巴坦简介26
• 1.5.2 阿维巴坦的合成研究现状26-31
• 1.6 他唑巴坦31-35
• 1.6.1 他唑巴坦简介31
• 1.6.2 他唑巴坦的应用31
• 1.6.3 他唑巴坦合成工艺的研究现状31-35
• 1.7 本课题研究的目的和意义35-37
• 第二章 阿维巴坦的合成37-47
• 2.1 阿维巴坦的合成路线37-39
• 2.1.1 合成路线设计37-38
• 2.1.2 合成路线分析38-39
• 2.2 主要试剂及仪器设备39-41
• 2.2.1 主要试剂39-40
• 2.2.2 主要器材设备40-41
• 2.3 阿维巴坦的合成41-47
• 2.3.1 合成(2S)-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-α-苄酯中间体(化合物I_1)41-42
• 2.3.2 合成β-酮基锍摀内盐中间体(化合物I_2)42
• 2.3.3 合成α-氯代-γ'-甲酸苄酯酮肟中间体(化合物I_3)42-43
• 2.3.4 合成γ-甲酸苄酯-β-哌啶苄氧酮肟中间体(化合物I_4)43
• 2.3.5 合成哌啶-β'-苄氧氨基-α-甲酸酯中间体(化合物I_5)43-45
• 2.3.6 合成哌啶-β'-苄氧氨基-α-甲酰胺中间体(化合物I_6)45
• 2.3.7 合成α'-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-α-甲酰胺中间体(化合物I_7)45-46
• 2.3.8 合成阿维巴坦酸终产物(化合物I_8)46-47
• 第三章 阿维巴坦实验结果与讨论47-59
• 3.1 Bzl保护、Boc保护及硫叶立德开环反应47-49
• 3.1.1 N-Boc-L-pGlu-Bzl的合成47-48
• 3.1.2 硫叶立德中间体的合成48-49
• 3.2 氯代缩合、脱Boc保护及合环反应49-53
• 3.2.1 氯代缩合反应49-51
• 3.2.2 脱Boc反应51-52
• 3.2.3 合环反应52-53
• 3.3 酮肟还原反应53-55
• 3.4 氨解、缩脲及脱苄磺化反应55-59
• 3.4.1 氨解反应55-56
• 3.4.2 缩脲反应56-57
• 3.4.3 脱苄磺化反应57-59
• 第四章 他唑巴坦工艺的优化59-69
• 4.1 他唑巴坦工艺路线59-60
• 4.1.1 他唑巴坦的合成路线59
• 4.1.2 他唑巴坦的路线分析59-60
• 4.2 主要试剂及仪器设备60-61
• 4.3 他唑巴坦的合成61-69
• 4.3.1 溴代青霉烷酸的合成(制备化合物C_1)61-62
• 4.3.2 溴代青霉亚砜酸的合成(制备化合物C_2)62
• 4.3.3 溴代青霉亚砜酸二苯甲酯的合成(制备化合物C_3)62-63
• 4.3.4 青霉亚砜酸二苯甲酯脱溴物的合成(制备化合物C_4)63-64
• 4.3.5 脱溴青酶亚砜酯MBT开环物的合成(制备化合物C_5)64
• 4.3.6 β-氯甲基化青霉烷酸二苯甲酯的合成(制备化合物C_6)64-65
• 4.3.7 β-叠氮甲基化青霉烷酸二苯甲酯的合成(制备化合物C_7)65
• 4.3.8 β-叠氮甲基化青霉烷砜二苯甲酯的合成(制备化合物C_8)65-66
• 4.3.9 β-三氮唑基青霉烷砜二苯甲酯的合成(制备化合物C_9)66-67
• 4.3.10 他唑巴坦酸的合成(制备化合物C_(10))67-69
• 第五章 他唑巴坦实验结果与讨论69-83
• 5.1 卤化、亚砜化、酯化及去卤化工序69-74
• 5.1.1 影响卤化工序的因素69-70
• 5.1.2 影响亚砜化工序的因素70-72
• 5.1.3 酯化工序的影响因素72
• 5.1.4 去卤化工序的影响因素72-74
• 5.2 热重排去环化、卤化环化及叠氮化反应74-82
• 5.2.1 热重排去环化工序机制及影响因素74-76
• 5.2.2 卤化环化工序机制及影响因素76-79
• 5.2.3 叠氮化工序机制及影响因素79-82
• 5.3 砜化、合唑环及酯的水解82-83
• 5.3.1 砜化反应的影响因素82
• 5.3.2 合环、脱保护的影响因素82-83
• 第六章 结论与展望83-85
• 6.1 结论83-84
• 6.2 展望84-85
• 参考文献85-89
• 附录89-109
• 致谢109-111
• 研究成果和发表的学术论文111-113
• 作者及导师简介113-114
• 附件114-115

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前8条

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本文编号：633002