4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸香豆素衍生物的合成及生物活性初步研究

发布时间：2017-08-13 12:11

  本文关键词：4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸香豆素衍生物的合成及生物活性初步研究

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【摘要】：目的:本课题以7-羟基香豆素及其3,4,5,6位甲基取代衍生物为母体结构,设计合成一系列4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸取代的香豆素衍生物,并对其抗血小板聚集和抗肿瘤活性进行评价,探讨构效关系。方法:以2,4-二羟基苯甲醛,3,5-二羟基甲苯,(三苯基膦烯)乙酸乙酯为主要原料,经甲基取代,还原,Vilsmeier Haack和Wittig等反应,合成系列甲基取代香豆素。氨基酸衍生物通过4-硝基邻苯二甲酸酐分别与四种氨基酸反应获得。目标产物由香豆素经7位羟基与氨基酸衍生物的羧基酯化反应获得,结构通过质谱,氢谱和碳谱等光谱学手段进行确证。分别采用Born比浊法和MTT法对目标化合物进行了体外抗血小板聚集和抗肿瘤活性筛选。结果:本课题共合成20个目标化合物,均未见文献报道。活性筛选结果表明,化合物3d,4a,5c,5a,5d表现出较强的抗血小板聚集活性,IC50分别为50±19,108±15,130±22,115±14和141±36μM,强于阳性对照药奥扎格雷(IC50=190±32μM)。构效关系研究表明,不同的氨基酸衍生物和香豆素母核甲基取代位置对该类化合物抗血小板聚集活性均有显著的影响。对于人胚胎癌细胞(EC)和人子宫颈鳞癌细胞(Si Ha),部分化合物表现出一定程度的抗肿瘤作用,其中化合物1b显示出最高的抗肿瘤活性,对人胚胎癌细胞的IC50为24.60±4.61μM。构效关系研究表明,香豆素母体结构不经甲基取代时,该类化合物的抗肿瘤活性较高。结论:本文所合成的4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸香豆素衍生物具有一定的抗血小板聚集活性,而抗肿瘤活性较弱,其中具有抗血小板高活性的化合物3d有望作为先导化合物,为新型抗凝血药物的开发提供依据。
【关键词】：香豆素 氨基酸衍生物 抗血小板聚集 抗肿瘤 构效关系
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 前言10-12
• 第一部分 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸香豆素衍生物的合成12-34
• 1 材料与方法12-20
• 1.1 实验仪器12
• 1.2 实验试剂12-13
• 1.3 合成方法13-20
• 2 结果20-28
• 2.1 合成实验结果20-28
• 3 讨论28-29
• 3.1 Wittig反应讨论28
• 3.2 酯化反应讨论28-29
• 4 结论29-34
• 4.1 目标化合物 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸7羟基香豆素（1a-1d）衍生物的谱图特征29-30
• 4.2 目标化合物 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸3甲基7羟基香豆素（2a-2d）衍生物的谱图特征30
• 4.3 目标化合物 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸4甲基7羟基香豆素（3a-3d）衍生物的谱图特征30-31
• 4.4 目标化合物 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸5甲基7羟基香豆素（4a-4d）衍生物的谱图特征31-33
• 4.5 目标化合物 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸6甲基7羟基香豆素（5a-5d）衍生物的谱图特征33-34
• 第二部分 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸香豆素衍生物的抗血小板聚集活性研究34-39
• 1 材料与方法34-36
• 1.1 实验仪器34
• 1.2 实验动物34
• 1.3 实验试剂34
• 1.4 实验方法34-36
• 2 结果36-37
• 2.1 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸香豆素衍生物的血小板聚集抑制活性36-37
• 3 讨论37-38
• 3.1 构效关系讨论37-38
• 4 结论38-39
• 4.1 目标化合物的血小板聚集抑制活性38-39
• 第三部分 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸香豆素衍生物的抗肿瘤活性研究39-44
• 1 材料与方法39-41
• 1.1 实验仪器39
• 1.2 实验材料39
• 1.3 实验方法39-41
• 2 结果41-42
• 2.1 4-硝基-N-邻苯二甲酰氨基酸香豆素衍生物的抗肿瘤活性41-42
• 3 讨论42-43
• 3.1 构效关系讨论42-43
• 4 结论43-44
• 4.1 目标化合物的抗肿瘤活性43-44
• 参考文献44-47
• 综述47-59
• 参考文献56-59
• 附录59-68
• 致谢68-69
• 在学期间承担/参与的科研课题与研究成果69-70
• 个人简历70

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 ;Synthesis and bioactivity of novel coumarin derivatives containing(E)-methyl 2-(methoxyimino)-2-phenylacetates[J];Chinese Chemical Letters;2011年06期

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本文编号：667208