PTP1B抑制剂的合成及体外活性检测

发布时间：2017-08-15 23:11

  本文关键词：PTP1B抑制剂的合成及体外活性检测

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【摘要】：研究发现,蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)共同来调节人体内蛋白酪氨酸残基的磷酸化水平。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族。相关研究显示,蛋白酪氨酸磷酸酶1B具有拮抗胰岛素和瘦素信号通路的作用。因此,PTP1B从发现至今一直被作为治疗2型糖尿病和肥胖症的靶点。由于PTP1B抑制剂对蛋白酪氨酸磷酸酶选择性较差,及抑制剂本身理化性质的限制,目前只有两个PTP1B小分子抑制剂进入了临床试验阶段。开发新的特异性的PTP1B抑制剂仍然具有广阔的前景。PTP1B蛋白结构包含有一个高度同源性的催化活性位点和一个非催化活性位点(site 2)。近年来报道的PTP1B抑制剂都包含有酸性基团、芳环中心和疏水基团。本实验室以化合物C为模板化合物,最终设计出来了结构新颖的蛋白酪氨酸类似物1和2。经过Negish偶联、亚磺酰亚胺烯醇式不对称加成及Dess-Martin氧化等11步反应成功合成出了两个目标产物。生物活性测试结果表明,目标化合物1对人重组PTP1B的半抑制浓度IC50为54.17μM,目标化合物2的IC50值为68.22μM。为了进一步了解化合物的抑制作用,我们对目标化合物1和2进行了分子对接研究。通过分子对接模型,可以看出化合物l的苯乙酰胺部分和双羰基羧酸部分进入了PTP1B催化活性区域,形成了六个氢键,在催化活性区域邻近位置形成了三个氢键；化合物2的噻唑乙酰胺和双羰基羧酸部分都进入了PTP1B的催化活性区域,并形成了五个氢键,在催化活性区域邻近位置也形成了三个氢键。化合物1和2中的戊胺上的长碳链,都延伸向了PTP1B的非催化活性区域,但都没有形成氢键作用。
【关键词】：蛋白酪氨酸磷酸酶1B 酪氨酸类似物 抑制剂 全合成
【学位授予单位】：天津科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-6
• 主要符号表6-9
• 1 前言9-26
• 1.1 PTP家族简介9
• 1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶1B概述9-12
• 1.2.1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B的结构9-10
• 1.2.2 蛋白酪氨酸磷酸酶1B的生理功能10-11
• 1.2.3 蛋白酪氨酸磷酸酶1B与相关疾病11-12
• 1.3 研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂所面临的问题12-13
• 1.4 蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制剂13-23
• 1.4.1 钒酸盐和过氧化钒类抑制剂13
• 1.4.2 反义寡核苷酸抑制剂13-14
• 1.4.3 二氟亚甲基膦酸盐类抑制剂14
• 1.4.4 羧酸类PTP1B抑制剂14-16
• 1.4.5 杂环类抑制剂16-19
• 1.4.6 氧化还原抑制剂19-20
• 1.4.7 变构抑制剂20
• 1.4.8 天然产物类抑制剂20-23
• 1.5 课题设计思路23-26
• 1.5.1 课题立题依据与研究意义23-24
• 1.5.2 本课题研究内容24-26
• 2 实验材料与方法26-35
• 2.1 实验材料26-28
• 2.1.1 仪器与耗材26
• 2.1.2 药品与试剂26-28
• 2.2 目标化合物的制备28-33
• 2.2.1 目标化合物1的合成线路28-31
• 2.2.2 化合物14的合成线路31
• 2.2.3 目标化合物2的合成线路31-33
• 2.3 目标化合物的生物活性测试33-35
• 2.3.1 药物筛选模型的建立33
• 2.3.2 目标化合物对PTP1B抑制活性的测定33-34
• 2.3.3 目标化合物PTP1BIC_(50)的测定34
• 2.3.4 目标化合物的计算机对接34-35
• 3 结果与讨论35-51
• 3.1 化学部分的结果与讨论35-46
• 3.1.1 化合物表征数据35-41
• 3.1.2 目标化合物1的合成41-42
• 3.1.3 目标化合物2的合成42
• 3.1.4 尝试过的合成路线42-46
• 3.2 生物测试活性分析46-51
• 3.2.1 PTP1B体外蛋白抑制试验46-48
• 3.2.2 对接实验48-51
• 4 结论51-52
• 5 展望52-53
• 6 参考文献53-61
• 7 攻读学位期间发表的论文情况61-62
• 致谢62-63
• 附录63-78

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