盐酸依福地平乙醇化物合成工艺与晶型研究

发布时间：2017-08-25 19:06

  本文关键词：盐酸依福地平乙醇化物合成工艺与晶型研究

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【摘要】：依福地平为第三代钙通道阻滞剂,兼具L型和T型钙通道阻滞作用,该药物以商品名“Landel”在日本和韩国应用于原发性高血压、肾性高血压、严重高血压、高血压合并2型糖尿病和心力衰竭伴随心率加快的治疗,临床效果显著,在高血压和心绞痛治疗领域表现出比已有钙通道阻滞剂更好的特性,具有较长的半衰期,特别是该药具有心脏和肾脏保护作用。高效绿色的合成依福地平,不仅可以打破国外的技术封锁,而且可以创造出可观的经济和社会效益。本文主要包括两个方面的内容:第一,以磷杂环片段和氨基片段两个中间体为原料,经Hantzsch合成法关环得到依福地平。该步骤讨论了溶剂种类、反应温度、反应时间、底物配比对收率的影响。最终确定较佳工艺条件:异丙醇为溶剂,83℃回流反应,反应时间3 h,磷杂环片段、氨基片段物质的量比为1.2:1(mol:mol)。反应结束后冷却析晶时采用梯度降温析晶,可避免直接降温时出现油状物现象,梯度降温条件为:反应体系在50℃、40℃、30℃各维持1 h,随后降至室温,搅拌过夜。此步收率从63.6%提高到85.8%。依福地平晶型研究有助于成盐工艺条件改进及其活性评价,故对依福地平结晶特征进行了研究,发现依福地平可形成丙酮溶剂化物和甲苯溶剂化物,在乙醇等溶剂中形成外消旋混合物。所获得的晶体结构经单晶衍射、PXRD、TG-DSC、IR、SEM验证。第二,依福地平药用其盐酸盐乙醇化物,文献方法的成盐工艺均采用乙醇重结晶的依福地平在20%的氯化氢乙醇溶液中搅拌反应8 h。重复该工艺时,发现单杂超出药典规定标准,且对产品重结晶无法降低超标情况。改用丙酮重结晶依福地平为原料,通干燥氯气的方法成盐,获得了符合药典规定的目标物产品,收率95.4%,提高2%。较优工艺条件为:依福地平粗产品经丙酮重结晶,碾磨过100目筛后,按照每克依福地平加入无水乙醇12 mL比例混合;氯化氢通入速率60气泡/min,通入质量分数为5.05%,其量较原工艺减少了3/4,总时间缩短3 h。本文以由磷杂环片段和氨基片段两个中间体为原料,进行盐酸依福地平乙醇化物合成工艺优化研究。所获得的优化工艺条件具有原子经济性高,工艺条件重复性好,产品品质符合药典要求,可实现公斤级制备的优势。
【关键词】：钙通道阻滞剂 依福地平 盐酸依福地平乙醇化物 药物晶型 外消旋混合物 丙酮溶剂化物 工艺优化
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 1 引言10-26
• 1.1 高血压病简介10-11
• 1.2 钙通道阻滞剂(CCB)简介11-15
• 1.3 依福地平简介15-18
• 1.4 固体药物晶型，药物共晶及表征方法简介18-25
• 1.4.1 固体药物晶型简介18-22
• 1.4.2 药物共晶简介22-24
• 1.4.3 固体药物晶型及药物共晶的表征方法24-25
• 1.5 本文研究思路25-26
• 2 依福地平合成工艺与晶型研究26-51
• 2.1. 依福地平合成路线的选择26-30
• 2.2 影响合成依福地平收率的因素30-34
• 2.2.1 反应溶剂的考察30-31
• 2.2.2 反应温度的考察31-32
• 2.2.3 反应时间的考察32-33
• 2.2.4 反应物配比的考察33-34
• 2.3 依福地平合成工艺实验部分34-36
• 2.3.1 实验试剂及仪器34-35
• 2.3.2 实验部分35-36
• 2.4 依福地平晶型的研究36-47
• 2.5 依福地平共晶初步探索47-49
• 2.5.1 依福地平共晶设计与共晶配体选择47-48
• 2.5.2 依福地平共晶实验与结论48-49
• 2.6 本章小结49-51
• 3 盐酸依福地平乙醇化物合成工艺研究51-57
• 3.1 盐酸依福地平乙醇化物合成路线分析51-52
• 3.2 盐酸依福地平乙醇化物合成工艺研究52-54
• 3.2.1 通入氯化氢速率的考察52-53
• 3.2.2 溶剂用量的考察53-54
• 3.3 实验部分54-56
• 3.3.1 实验试剂及仪器54-55
• 3.3.2 实验部分55-56
• 3.4 本章小结56-57
• 4 结论与展望57-59
• 4.1 结论57-58
• 4.2 展望58-59
• 参考文献59-63
• 附录63-66
• 个人简历、在学期间发表的学术论文及研究成果66-67
• 致谢67

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本文编号：737868