基于不对称硅氢还原的依折麦布合成工艺的优化

发布时间：2017-08-25 21:21

  本文关键词：基于不对称硅氢还原的依折麦布合成工艺的优化

  更多相关文章： 依折麦布 合成工艺 不对称还原 手性

【摘要】：【研究目的】:随着人民生活水平的逐渐提高,心脑血管疾病已然成为我国城乡人民的高发病之一。其中血脂异常已经成为威胁我国人民健康的重要危险因素,高血脂可导致动脉粥样硬化、冠心病等,增加心脑血管的发病率及死亡率。对于血脂异常类疾病临床上用药主要有6大类:1)他汀类;2)贝特类;3)烟酸类;4)树脂类;5)胆固醇吸收抑制剂;6)其他类。其中新型胆固醇吸收抑制剂,它降脂效果好且副作用少,代表药物是依折麦布(Ezetimibe)。在现有的报道中,其合成工艺大多复杂,所以其合成工艺优化是药学领域研究的热点。【研究方法】:通过对比研究已报道相关文献,综合有机合成理论知识,优化设计了新的合成路线,大致概括为:以对羟基苯甲醛为起始原料,经过两步反应得化合物3 (4 (苯甲氧基)苯基) 3 氧代丙酸乙酯(中间体C),随后引入手性侧链(S) 1 (1 (苄氧基) 3 碘丙基) 4 氟苯(中间体S9),再与对氟苯胺反应得烯胺化合物,利用不对称硅氢还原将烯胺还原为特定构型的胺,再环合成四元内酰胺环,最后脱除保护基得依折麦布。【研究结果】本课题设计优化了路线一,在将中间体d(含有烯胺结构)还原为中间体e时,应用不对称硅氢还原,将关键中间体烯胺化合物还原为特定构型的胺,该方法优点是:催化剂用量少、反应条件温和、高收率和高ee值。将优化设计的路线一进行改善,得到优化设计的路线二。利用不对称硅氢还原将中间体E还原为中间体F时,反应中发现得到两个产物点,经质谱与1H NMR确认,得到的这两个产物点均为中间体F。但得到的这两个产物点具体构型的区分还需要进一步的实验证明。【结论】胆固醇吸收抑制剂的面世,为进一步降低LDL-C带来希望,其独特的作用机制决定他具有良好的安全性和耐受性。可单独用药,与他汀类降脂药合用,具有协同作用。Ezetimibe药品市场前景广阔,但其工业化生产方法局限,本课题组总结已报道的合成路线,优化设计了两条路线,其中也存在着优点与不足,为以后的工艺研究提供一些经验。我相信,随着研究的深入,Ezetimibe的合成工艺定会达到更新、更高的水平。
【关键词】：依折麦布 合成工艺 不对称还原 手性
【学位授予单位】：山东中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 提要3-5
• Abstract5-9
• 引言9-12
• 第一章 Ezetimibe已报道合成工艺综述12-22
• 1.1 合成 β 内酰胺四元环前，引入含有S羟基的侧链12-16
• 1.1.1 引入的侧链含有S构型羟基12-13
• 1.1.2 侧链引入后再手性催化为S构型羟基13-16
• 1.2 合成 β 内酰胺四元环时，引入含有S羟基的侧链16-19
• 1.2.1 引入的侧链含有S构型羟基16-18
• 1.2.2 侧链引入后再手性催化为S构型羟基18-19
• 1.3 合成 β 内酰胺四元环后，，再引入含有S羟基的侧链19-22
• 1.3.1 引入的侧链含有S构型羟基19-20
• 1.3.2 侧链引入后再手性催化为S构型羟基20-22
• 第二章 设计思路22-25
• 2.1 不对称硅氢还原22-23
• 2.2 优化设计路线一23-25
• 第三章 实验结果与讨论25-32
• 3.1 优化设计路线一部分实验讨论25-29
• 3.1.1 由中间体S4制备中间体S5的实验讨论25-26
• 3.1.2 中间体S8的绝对构型及光学纯度的验证26
• 3.1.3 由中间体L-3 制备中间体L cat.的实验讨论26-27
• 3.1.4 由中间体f制备中间体G的实验讨论27-29
• 3.2 优化设计路线一的进一步优化29-32
• 3.2.1 由中间体E制备中间体F的实验讨论30-32
• 第四章 合成实验部分32-48
• 一、仪器与试剂32
• 二、中间体S9的合成，如图 14：32-36
• 三、手性催化剂L cat.的合成，如图 1736-39
• 四、优化设计路线一，如图 1839-42
• 五、优化设计路线二，如图 1642-48
• 结语48-49
• 参考文献49-54
• 附录54-81
• 附录 1：化合物谱图54-78
• 附录 2：所发表的文章78-79
• 附录 3：缩略语对照79-81
• 致谢81

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